Хитрова-Николова Ст, Радулова П, Вакрилова Л, Димитрова В, Жекова Н, Мумджиева Г, Праматарова Т, Слънчева Б. 

Катедра по акушерство и гинекология, Медицински университет-София, 2Клиника по неонатология, СБАЛАГ,, Майчин дом ” - София 

Въведение 

Оптималното хранене при недоносени деца включва различни биоактивни компоненти, които подобряват имунитета, нервно-психичното развитие и детското здраве. Подобни вещества са лактоферин, инозитол, цинк, които са естествено налични в кърмата. Те биха могли да ги предпазят недоносените деца от заболявания като некротизиращ ентероколит (НЕК), късен неонатален сепсис, да подобрят техния растеж и имунитет. Комбинирането на лактоферин, витамин Д, цинк и инозитол в един препарат е възможност за едновременна суплементация в малък обем по ентерален път. Лактоферинът е ключов компонент на коластрата и кърмата за формиране на чревния микробиом и предотвратяване на НЕК [1,2]. Той е бифидогенен гликопротени с антимикробни, имуномодулаторни, трофични свойства [3]. Между човешкият и говежди лактоферин съществува най-висока степен на идентичност, което го прави приложим при новородени и кърмачета [2]. 

Витамин Д има главна роля в костната минерализация, повлиява имунитета, инфекции на дихателна система, атопични заболявания. Натрупва се в плода през последния триместър. Преждевременно родените деца имат по-ниски нива. Задължителният внос на витамин Д при тях започва през първата седмица в по-високи дози 800-1000 IU/дн. [4,5]. 

Цинкът е есенциален микроелемент, участващ в метаболизма, растежа, развитието на нервната система и невротрансмисия [6]. Нуждите от цинк в неонаталния период са по-високи, като при недоносени възлизат на 400-500 микрограма/кг/дн. поради ускорения растеж. Препоръките на Европейското дружество по детска гастроентерология и хранене (ESPGHAN) са допустима доза на рутинна суплементация до 5 мг/дeн [7]. Изключително важен е при деца на продължително парентерално хранене, следоперативно с поставени гастро/илеостоми. 

Инозитолът е есенциален нутритиент с високи концентрации в кърмата. Стимулира синтезата на фосфатидилинозитол, матурацията на сърфактант и развитието на неврони. Намалените нива при недоносени с респираторен дистрес синдром се асоциират с по-тежко заболяване [8]. Добавката на инозитол може да подобри протичането на респираторния дистрес, да намали тежестта на бронхо-пулмоналната дисплазия и риска от ретинопатия [9]. 

Биозин кидс с лактоферин е комбиниран препарат съдържащ гореописаните биологично активни съставки: лактоферин, витамин Д, цинк и инозитол. 

Целта на настоящото проучване е да приложим и проследим клиничната безопасност и толерантност към препарата ,,Биозин кидс с лактоферин” при новородени с много ниско тегло. Да оценим динамиката в нивата на цинка и витамин Д. 

Материал и методи: Проспективно, пилотно проучване, проведено в Клиника по неонатология, СБАЛАГ„Майчин дом“-ЕАД гр. София за периода 1.07.20-30.06.21 г. Включва 63 новородени с тегло при раждане <1500 гр. и гестационна възраст ≤ 32 седмици. Новородените са анализирани по отношение на: тегло, пол, гестационна възраст, заболеваемост (късен неонатален сепсис, НЕК≥2 стадий), тегловeн прираст, двукратно измерване на серумни нива на витамин Д и цинк (при раждане и на осма седмица), клиничен изход. 3 

Използваният препарат е ,,Биозин кидс с лактоферин” e със следния състав в доза от 5 мл: говежди лактоферин 30мг, витамин D₃ 400IU, цинк 1,5мг и инозитол 20мг. Прилаган е перорално 2 пъти дневно по 5 мл до обща доза 10 мл във фиксирани часове с интервал 90 минути от предхождащо хранене. Децата са хранени само с формула за недоносени. В групата не са прилагани пробиотици. 

Методика за определяне на витамин Д и цинк: Нивата на 25(ОН)D се определят количествено чрез електрохемилуминисцентен анализ. Дефинирани са следните референтни граници: препоръчителни нива >50 nmol/l, витамин Д недостатъчност 30-50 nmol/l и дефицит < 30nmol/l. [10,11]. Нивата на серумен цинк се определят посредством атомно-абсорбционна спектроскопия със следните референтни граници: 9, 20-19 μmol/l. Резултати: Изследвани са 63 предтерминно родени деца (46 момчета и 54 момичета). Средната гестационна възраст е 28 г.с. (24-32), средно тегло при раждане 963±185 грама (600-1370) и среден АПГАР скор на 1-5 минута: 4/6. Ентералното хранене стартира в рамките на 48-72 часа след раждане с формула за недоносени деца. Приемът на препарата ,,Биозин кидс с лактоферин” започна средно на 11 ден (5-22) при стабилен ентерален внос 5мл/хранене. Средна продължителност на прием бе 35 дни (21-75). Анализирана бе следната заболеваемост: късен неонатален сепсис, настъпил след 72 часова възраст и некротизиращ ентероколит ≥2 стадий по Bell (болезнен корем, кръв в изпражненията, чревна пневматоза) [12]. 

По време на проучването установяваме при 6 деца (9,5%) късен сепсис, а прояви на НЕК при едно бебе (1,6%). 

Всички пациенти показват много добър толеранс към ентерално хранене и възходяща тегловна крива. Не са наблюдавани епизоди на нарушен коремен статус наложил прекратяване на ентералния внос. Изписани за вкъщи са 59 деца (94%), а четири бебета (6%) са преведени за по-нататъчно лечение в други лечебни заведения. Средният болничен престой бе 71 дни (33-175). 

На фигура 1 представяме тегловната крива от раждането до втория месец. Отчитаме постоянен, позитивен прираст. 

Фиг.1 Средно седмично тегло при прием на препарата 

Вносът на витамин Д при децата бе само от препарата в доза 800 IU/дн. При раждане 54% от децата са с поднормени нива на витамин Д. На осма седмица при 83 % има нормални нива, а само едно бебе е с дефицит. Анализът показва, че дозата от 800 IU/дн. е адекватна на дневните нужди на недоносените и осигурява достатъчност. Установи се статистически значима, положителна корелация между нивата на 25(OH)D при раждане и на 8 седмица (<0,001). На фигура 2 са показани средните нива на витамин Д в трите групи деца (с нормални нива, недостатъчност и дефицит) и тяхната динамика. 

Фиг.2 Графичен израз на нивата на витамин Д. 

Вторият изследван показател бе серумния цинк. Доза 10 мл/дневно от препарата осигурява цинк 3 мг/дн. съобразно препоръките на ESPGHAN. При раждането всички деца имат нормални и леко наднормени нива на цинка. Въпреки допълнителния внос от 3 мг/дн. при 16 деца (26%) се открива дефицит на втория месец. Установяваме статистически значима отрицателна корелация между пробите при раждане и на осма седмица (<0,001). На фигура 3 са изобразени средните стойности на серумен цинк и динамиката. 

Фиг. 3 Анализ на резултати на цинк 

Обсъждане 

През първите седмици от живота, недоносените деца са изложени на висок риск от недохранване и ограничаване на растежа. Подкрепата на метаболизма с лактоферин, цинк, витамин Д и инозитол оптимизира тегловния прираст и намалява риска от усложнeния. Препаратът ,,Биозин кидс с лактоферин” използван при недоносени има добър ефект и е достъпна форма за тяхната суплементация. Той е много добре толериран в подходящ обем и осмоларитет за начало след първата постнатална седмица. Не са наблюдавани нежелани ефекти, регургитации, абнормен коремен статус. Добавянето на говежди лактоферин осигурява клинично измерими ползи, особено при недоносени, които се хранят с формула. Вносът на лактоферин е предложен като част от стратегията за намаляване честотата на некротизиращ ентероколит и късни неонатални инфекции [1]. Възможни защитни дози на лактоферина (според проучвания и нивата в кърмата) са между 50-150 мг/кг на 7-ия ден и 300-400 мг/кг на 21-ви ден [13]. Лактоферинът в кърмата притежава потенциални антивирусни ефекти срещу SARS‐CoV‐2. Вирусът може да нахлуе в ентероцитите, причинявайки стомашно-чревни симптоми при кърмачето и е възможен резервоар за дисеминация [14]. Лактоферинът блокира spike протеина и контакта му с ACE-2 рецепторите. Така се избягва закрепването и навлизането му в клетките. Препаратът ,,Биозин кидс с лактоферин” е добра възможност за профилактика в условията на продължаща ковид пандемия. 

От нашето проучване само при едно дете се наблюдава НЕК, което е показа ползата от приложението на препарата при деца под 1500 гр. за намаляване на чревното възпаление. Прилагането на витамин Д от 800 IU/дн. в доза 10 мл от препарата ,,Биозин кидс с лактоферин” осигури дневните нужди, понижи риска от дефицит и остеопения. Цинкът е важен микроелемент за имунитета, растежа, когнитивните и двигателни функции [15]. Нашата цел бе да установим промени в метаболизма на цинка. Резултатите показват негативна корелация между нивата от раждане и на осмата седмица. При раждане концентрациите на серумен цинк са в норма, но поради съпътстващи заболявания, метаболизъм, ускорени процеси на растеж на втория месец при 26% от децата има дефицит. Ежедневният внос от 3 мг цинк от препарата ,,Биозин кидс с лактоферин” попълва високите нужди на детския организъм и е лесна възможност за субституция. В метаанализ на Irfan и съавтори въз основа на 11 проучвания от март 2022 г. се заключава, че в осем от тях добавянето на цинк има терапевтична ефикасност и превантивни ползи. Проучванията показват защитен ефект на добавките с цинк върху неонаталната смъртност и сигнификантно повишаване на нивата му [15]. Инозитолът е с високи концентрации в коластрата на предтерминно родили жени. Предполага се, че подпомага синтеза и съзряването на сърфактант, редуцира риска от ретинопатия. При пациентите от проучването дневния внос на инозитол от препарата бе 40 мг/дн. Нашите данни допълват доказателствата, че инозитола се понася добре и няма нежелани ефекти. В проучване на Phelps и колектив достигат дози до 80 мг/кг/дн с позитивна оценка на натрупването му в периода на васкуларизация на ретината. Малко са проведените проучвания с внос на инозитол при недоносени, но естествената му наличност в кърмата го прави активен биокомпонент необходим за метаболизма им [8] . 

Заключение 

Настоящото проучване e първото в страната относно прилагане на препарат съдържащ лактоферин, витамин Д, цинк и инозитол при недоносени деца. Комбинацията има позитивен и адитивен ефект при тази рискова група. Наличието на витамин Д допълва рутинната профилактика и се оказва достатъчно. Приемът на лактоферин има потенциални ползи за недоносените деца и е обещаваща стратегия за намаляване на носителството на патогенни чревни щамове и НЕК. Включването на ,,Биозин кидс с лактоферин” като компонент на лечението при недоносени деца дава възможност за по-добра антимикробна защита, имунитет, адекватен костен и тъканен растеж при болни кърмачета. Препаратът е подходящ за недоносените след изписване от интензивно отделение като подкрепа за тяхното здраве. 

Благодарности за подкрепата на "BIOSHILD" България и родителите на нашите пациенти. 

Авторите декларират, че нямат конфликт на интереси. 

Книгопис 

1. Pammi M, Suresh G. Enteral lactoferrin supplementation for prevention of sepsis and necrotizing enterocolitis in preterm infants. Cochrane Database of Systematic Reviews 2017, Issue 6. 

2. Rascón-Cruz Q, Espinoza-Sánchez et al. Lactoferrin: A Glycoprotein Involved in Immunomodulation, Anticancer, and Antimicrobial Processes. Molecules. 2021 Jan 3;26(1):205 

3. Manzoni P. Clinical Benefits of Lactoferrin for Infants and Children. J Pediatr. 2016 Jun;173 Suppl:S43-52. 

4. Abrams St. Vitamin D in Preterm and Full-Term Infants Ann Nutr Metab 2020;76 (suppl 2):6–14 

5. Agostoni C, Buonocore G et al. Enteral nutrient supply for preterm infants: commentary from the European Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition Committee on Nutrition. J Paediatr Gastroenterol Nutr. 2010;50:85–91. 

6. Cohen Kadosh K, Muhardi et al. Nutritional Support of Neurodevelopment and Cognitive Function in Infants and Young Children-An Update and Novel Insights. Nutrients. 2021;13(1):199. 

7. Domellof M, Szitanyi P. et al. ESPGHAN/ESPEN/ESPR guidelines on pediatric parenteral nutrition: Iron and trace and minerals, Clinical Nutrition (2018) 

8. Howlett A, Ohlsson A et al. Inositol in preterm infants at risk for or having respiratory distress syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews 2019, Issue 7 

9. Phelps DL, Ward RM et al. Safety and pharmacokinetics of multiple dose myo-inositol in preterm infants. Pediatr Res. 2016 Aug;80(2):209-17. 

10. WHO. Guideline: Vitamin D supplementation in pregnant women, Geneva, World Health Organization, 2012 

11. EFSA- Dietary reference values for vitamin D EFSA Journal 2016;14(10):4547 

12. Patel RM, Ferguson J et al. Defining necrotizing enterocolitis: current difficulties and future opportunities. Pediatr Res. 2020;88 (Suppl 1):10-15. 

13. Asztalos E.V, Barrington K et al. Lactoferrin infant feeding trial_Canada (LIFT Canada): protocol for a randomized trial of adding lactoferrin to feeds of very-low-birth-weight preterm infants. BMC Pediatr 20, 40 (2020). 

14. Peroni D, Fanos V Lactoferrin is an important factor when breastfeeding and COVID‐19 are considered Acta Paediatrica. 2020;00:1–2. 

15. Irfan O, Black RE et al. Zinc Supplementation and the Prevention and Treatment of Sepsis in Young Infants: A Systematic Review and Meta-Analysis. Neonatology. 2022;119(2):164-175 

Снежина Лазова, Отделение по педиатрия, УМБАЛСМ „Н. И. Пирогов“ ЕАД, главен асистент, Катедра по здравни грижи, Факултет по обществено здраве, МУ София

Цветелина Великова, Отделение по педиатрия, УМБАЛСМ „Н. И. Пирогов“ ЕАД, главен асистент, Катедра по здравни грижи, Факултет по обществено здраве, МУ СофияМедицински факултет, Софийски университет Св. Климент Охридски, гр. София

Резюме
Коластрата е първото човешко мляко, произведено от майката след раждането. Коластрата е богата на имунологични компоненти като секреторен IgA, антитела от клас IgG, лактоферин, левкоцити, както и растежни фактори. В последните десетилетия бяха допълнени ползите от приложение на говежда коластра за подобряване на човешкото здраве, тъй като повлиява положително имунната защита и стомашно-чревното здраве на хората чрез своите биоактивни компоненти. Въпреки всички тези факти за човешката и говежда коластра, както и техните имуномодулиращи компоненти, познанията за ефектите на говеждата коластра за лечение и профилактика на инфекции при деца са все още ограничени и са необходими още проучвания в областта. Този обзор цели да представи последните данни за приложение на говежда коластра и лактоферин в педиатричната популация, получени от рандомизирани клинични проучвания и систематични обзори. Също така, представяме своя опит със суплемент, съдържащ лактоферин при деца със симптоматична остра респираторна инфекция, проследени в амбулаторни условия.

Ключови думи: коластра, говежда коластра, лактоферин, педиатрични пациенти, диария, респираторни инфекции

Въведение

Първото човешко мляко, произведено от майките след раждането, е коластрата. Въпреки че се произвежда в малки количества след раждането, тя е богата на имунологични компоненти като секреторен IgA, лактоферин, левкоцити, както и растежни фактори (напр. епидермален растежен фактор). Коластрата също така съдържа относително ниски концентрации на лактоза, което показва, че основните й функции са имунологични и трофични, а не хранителни. Нивата на натрий, хлорид и магнезий са по-високи, а нивата на калий и калций са по-ниски в коластрата, отколкото по-късно в млякото ¹ При липса или ограничена наличност на човешко мляко, коластрата от говеда се използва широко като алтернативен източник за кърмачета².

Коластрата от говеда е първото мляко, произведено от лактираща млечна крава след раждането на телето ³. В допълнение към ползите от говеждата коластра върху здравето на телетата, тя също може да бъде използванa за подобряване на човешкото здраве, тъй като повлиява положително имунната защита и стомашно-чревното здраве на хората чрез своите биоактивни компоненти³. Връзката между консумацията на коластра от говеда от хората и защитата на имунитета е изследвана дълги години, за да се разбере по-добре имунологичната активност на коластрата от говеда. Няколко проучвания вече показват, че коластрата от говеда е била използвана в клиники и терапевтични приложения, като оралният прием на коластра от говеда, например, влияе на функциите на NK клетките, лимфоцитите и фагоцитите ³.  

Коластрата от говеда има директни антимикробни и ендотоксин-неутрализиращи ефекти в целия храносмилателен тракт, както и други биоактивности, които потискат възпалението на червата и насърчават запазване на целостта на лигавицата и възстановяването на тъканите след различни увреждания. Поради свойствата, които коластрата може да окаже, тя се използва от десетилетия като суплемент с цел подобряване на различни аспекти от човешкото здраве ³.

Освен това коластрата от говеда се счита за ефективен вариант за доставяне на пасивен имунитет с богатото си съдържание на имуноглобулини от клас IgG срещу редица сериозни заболявания ⁴.

Както по-нагоре споменахме, коластрата, получена от говеда, е хомолог на човешката коластра, въпреки че имунните фактори присъстват в по-големи концентрации ¹. Говеждата коластра е богата на множество специфични IgG, така че препарати, които я съдържат, действат по различни от конвенционалните антимикробни средства механични, тъй като не нарушава композицията на чревната микрофлора, нито потенциално водят до появата на нови резистентни към антибиотици организми. Говеждата коластра е изследвана като пасивен имунотерапевтичен агент срещу голямо разнообразие от патогени. Най-ранните изследвания на употребата на говежда коластра датират от 1986 г., описващи лечение на стомашно-чревни заболявания при хора, причинени от криптоспоридиоза. Cryptosporidium spp. обикновено причиняват самоограничаваща се диария при здрави индивиди, но могат да причинят хронична диария при недохранени и имунокомпрометирани популации. Tzipori и сътр. описват ефективно лечение на криптоспоридиоза при имунокомпрометирани деца и възрастни с приложение на говежда коластра перорално ⁵. Употребата на говежда коластра е показана и при ротавирусна инфекция. Ротавирусът е основната причина за небактериална, остра диария при кърмачета и малки деца на възраст от 6 месеца до 2 години както в развитите, така и в развиващите се страни. Mitra и сътр. демонстрират намаляване както на продължителността, така и на диарияра след лечение на инфектирани с ротавирус бебета с говежда коластра ⁶.

Освен локални ефекти, компоненти на говеждата коластра могат да окажат и системни ефекти след контакт с чревната лигавица ⁷. Освен големият брой имуноглобулини, коластрата съдържа растежни фактори (включително инсулиноподобен растежен фактор (IGF)-I, структурно идентичен с този, открит при хората) и антимикробни фракции, включително лактоферин, лактопероксидаза и лизозими. Важно е да се отбележи, че тези молекули са относително стабилни както на топлина, така и на киселинни условия. Следователно те оцеляват в тежките условия както на търговската преработка на мляко, така и на стомашната киселина, за да поддържат своята биологична активност, което ги прави подходящи за включване в суплементи⁷.

Лактоферинът е гликопротеин с антибактериални, както и антивирусни, свързващи липополизахаридите и регулиращи растежа ефекти. Лактопероксидазата е антибактериален ензим, който инхибира бактериалния метаболизъм и е доказано токсичен за редица грам-положителни и грам-отрицателни бактерии. Освен това притежава антивирусни действия. Лизозимът играе важна роля във вродената имунна система, като атакува пептидогликановите клетъчни съставки в грам-положителните бактерии, което води до бактериален лизис ¹. Освен това говеждата коластра съдържа набор от имунорегулиращи и про-възпалителни цитокини, като интерлевкини (IL-1β, IL-2, IL-6, IL-17), TNF-α, интерферон-γ и други молекули, които допринасят за контрол на инфекцията и възпалението чрез подобрено разпознаване на патогени и привличане на имунни клетки към мястото на увреда или възпаление ³.

В допълнение, специфични микроРНКи с имунорегулиращ потенциал присъстват в микровезикули в коластрата, които са стабилни на разграждане в стомашно-чревния тракт и имат потенциала да достигнат до имунните клетки на асоциирана с червата лимфоидна тъкан (GALT, MALT). Освен това, биоактивните олигозахариди в коластрата могат да бъдат важни за защита срещу патогени и насърчаване на растежа на полезната микрофлора в дебелото черво ⁷. което е особено важно при инфекции по лигавиците на дихателната и гастроинтестиналната система.

Въпреки всички тези факти за човешката и говежда коластра, както и техните имуномодулиращи компоненти, познанията за ефектите на говеждата коластра за лечение и профилактика на инфекции при деца са все още ограничени и са необходими още проучвания в областта.

Клинични данни за имунологични ползи от приложение на коластра и лактоферин при деца

Няколко скорошни проучвания  използване на говежда коластра демонстрират, че тя може да бъде полезна при редица заболявания и инфекции на респираторната и храносмилателна системи.

Проучването на Saad и сътр. докладва, че броят на епизодите на рекурентни инфекции на горните дихателни пътища намалява значително след 2 месеца приложение на продукти с говежда коластра. Също така, след 6 месеца, броят на тези инфекции при педиатричните значително намалява от изходното ниво ⁷.

Тези резултати са в унисон с предишни доклади приемът на говежда коластра (6 до 7 дни след раждането) значително намалява средната честота на инфекциите на горните дихателни пътища и броя дни с фебрилитет при деца на възраст от 3 до 6 години в сравнение с плацебо групата ⁸. Освен това Patel et Rana докладват значително намаляване на епизодите на инфекции на горните дихателни пътища при индийски деца, получаващи говежда коластра ⁹. Проучването е проведено с участието на 133 педиатри от цяла Индия. Деца с повтарящи се епизоди на инфекции на горните дихателни пътища са получавали 3 g говежда коластра веднъж дневно в продължение на 3 месеца. Първичната крайна точка е била намаляване на броя на епизодите на инфекции на горните дихателни пътища, възникващи по време на периода на проучването (времето от включването до 12 седмици от терапията с говежда коластра) в сравнение с 6-те месеца преди включването в проучването. Анализирана е и честотата на хоспитализация, поради инфекции на горните дихателни пътища по ​​време на периода на проучването в сравнение с 6 месеца преди започването му. Анализирани са резултатите от 551 пациенти, завършили проучването. След терапия с говежда коластра, изследователите установили процентно намаление на броя на епизодите на острите инфекции на горни дихателни пътища спрямо изходното ниво е 73.01%, 83.25% и 91.19% съответно на 4-а, 8-а и 12-а седмици. Patıroğlu и Kondolot проучват приложението на орална таблетка за смучене, съдържаща 14 mg коластра и 2,2 mg лизозим или плацебо таблетка 3 пъти на ден в продължение на 1 седмица при 31 деца на възраст от 5 до 16 години с известен IgA дефицит и клинични признаци на инфекция на горните дихателни пътища ¹⁰. Наличието на вирусна инфекция е установено клинично, като етиологията не е потвърдена от лабораторни изследвания. Не е наблюдавана разлика в серийно тествани нива на IgA в слюнката между групите, но 1 седмица след започване на приема на добавка с коластра намалява тежестта на инфекцията в сравнение с плацебо групата. По същия начин, 43.8% от пациентите в групата на използващите коластра и 13.3% от пациентите в групата на плацебо съобщават за прекратяване на симптомите, но тази разлика не е значима ¹⁰.

Друг важен резултат от проучването на Saad и сътр. е значителното намаляване на броя на епизодите на диария след 2 месеца от 4-седмичната терапия с говежда коластра. След 6 месеца от лечението, броят на епизодите на диария при пациентите също значително намалява в сравнение с изходното ниво. В съответствие с тези резултати, плацебо-контролирано проучване при 30 деца, засегнати от диария, причинена от Escherichia coli, произвеждаща шига токсин, които са лекувани с имуноглобулинов препарат, извлечен от нормален BC и съдържащ повече от 65% имуноглобулин ¹¹.Това проучване на Huppertz и сътр. показа, че лечението с говежда значително намалява честотата на изхожданията, но не се наблюдава ефект върху броя на патогените или усложненията на инфекцията ¹¹.

Patel и Rana също съобщават за значително намаляване на самоотчетените епизоди на диария при индийски деца, получаващи препарат за BC в продължение на 12 седмици ⁹. Друго проучване съобщава, че антиротавирусните имуноглобулини, присъстващи в коластрата, са ефективни при лечението на деца на възраст от 4 до 24 месеца с остра ротавирусна диария¹². Ежедневната добавка от 100 mg говежди лактоферин в продължение на 3 месеца не намалява честотата на ротавирусите, но намалява честотата и продължителността на епизодите на повръщане и диария ¹³. Въпреки това, не е отбелязан ефект върху диарията в проучването на Ochoa и сътр, но добавянето на лактоферин значително подобрило растежа на децата и намалило колонизацията на Giardia ¹⁴. Така проучването на Saad и сътр. потвърждава и обобщава данните от предишни проучвания, а именно, че компонентите на говеждата коластра имат профилактичен ефект срещу остри респираторни инфекции и инфекциозни диарии при деца. Тези данни обаче са предимно на база самоотчитане на резултатите, които не са индивидуално значими. Проучванията до момента са хетерогенни по отношение на популацията, дозировката и формулировката на коластрата, методологията и дизайна на проучванията и получените резултатите. По този начин този ефект на говеждата коластра като суплемент трябва да бъде потвърден в по-нататъшни добре проектирани, проспективни, плацебо-контролирани проучвания.

Скорошно систематично ревю на Guberti и сътр., обърна внимание на приложението на говежда коластра при здрави лица и различни групи пациенти, включително деца. Авторите включват 28 проучвания с употреба на говежда коластра като хранителна добавка, от които 7 в педиатричната популация и недоносени деца ¹⁵.

Пет рандомизирани клинични проучвания са двойно заслепени, плацебо контролирани ¹⁶, ¹⁷, ¹⁸, ¹⁹, ¹⁰, ²⁰ , докато 1 е контролирано изследване спрямо стандартната практика без заслепяване ¹⁹. Проучванията включват 548 пациенти (рандомизирани n = 388, контролитрано n = 160), 290 мъже и 258 жени, включително малки деца¹⁶, ⁷, новородени¹⁷, бебета и малки деца ¹⁸, недоносени новородени¹⁹, всички деца ¹⁰, ²⁰. Прилагани са различни дози, вариращи от 14 mg до 4,5 g/kg/ден и съответни протоколи (от 1 до 12 седмици, от 1 до 4 пъти на ден) въз основа на възрастта, основните заболявания, хранителните нужди и други фактори Aunsholt и сътр. ¹⁶ изследват добавките с говежда коластра (спрямо млечна смесена матрица) при 9 деца, засегнати от синдром на късото черво. Изследователите не установяват разлики с контролната група и предполагат, че хранителните добавки с говежда коластра не подобряват чревната функция при тези пациенти ¹⁶. Balachandran и сътр. оценяват ефикасността на говежда коластра в пилотно проучване, сравняващо говеждата коластра (1,2–2,0 g/доза, 4 пъти/ден за 21 дни) и плацебо при 86 новородени с много ниско тегло при раждането.

Въпреки че не са установени значими разлики в честотата на некротизиращ ентероколит, сепсис и смъртност между групите ( p = 0.4, p = 0.4, p = 1. съответно), се набеляза тенденция към по-висока честота на некротизиращият ентероколит в групата, приемаща говежда коластра (9.3% спрямо 2.1%, RR = 4.31, 95% CI = 0.42–105.82)¹⁷ . Рандомизирано клинично проучване със 160 деца (6 месеца-2 години) с остра диария ¹⁸са получавали говежда коластра (3 g/ден за 1 седмица) или плацебо в допълнение към стандартната терапия. След 48 часа, групата, приемаща говежда коластра са имали значително по-ниска честота на повръщане, диария, фебрилитет и Vesikari скор в сравнение с плацебо групата ( p <0.001, p = 0.001, p <0.001, p <0.001, съответно). Докладвани са значими резултати за броя на децата с диария след 72 часа и 7 дни (35% спрямо 94%, p <0.001; 0% спрямо 12.5%, p= 0,001 съответно), което предполага благоприятни ефекти от добавянето на говежда коластра при тези пациенти. Поносимостта и безопасността на говеждата коластра (максимална доза 4.4 g/kg/ден за 10-14 дни) в допълнение към стандартното хранене (майчино мляко, донорско мляко или формула за кърмачета) спрямо стандартното хранене самостоятелно са изследвани при 40 недоносени новородени ¹⁹. Редица нежелани събития без значителни разлики в честотата на тези събития между групите са докладвани от това проучване, включително 1 смъртен случай (некротизиращ ентероколит, несвързан с добавяне на коластра), сепсис шри 3 пациенти, 1 пациент с бронхопулмонална дисплазия, 2-а с ретинопатии, 4-а с интравентрикуларни кръвоизливи. В друго рандомизирано клинично проучване не се съобщава за значителна разлика в слюнчената секреция на IgA при 31 пациенти с дефицит на IgA, които са получавали говежда коластра в доза 14 mg + лизозим 2.2 mg таблетки за смучене 3 пъти на ден в продължение на 1 седмица ¹⁰. Rathe и сътр. в многоцентрово рандомизирано клинично проучване включват 62 педиатрични пациенти, засегнати от остра лимфоидна левкемия (възрастов диапазон 1-18 години) ²⁰. Пациентите са рандомизирани да получават говежда коластра или изокалорично плацебо (0.5–1 g/kg/ден) по време на 4 седмичното химиотерапевтично лечение. Изследователите демонстрират значително намаление на тежестта на оралния мукозит в групата на пациентите, приемащи говежда коластра(р = 0.02), без да има значим ефект върху фебрилитета, инфекции и други. Голямо кохортно проспективно многоцентрово проучване от Saad и сътр., също е включено в систематичния обзор на Guberti. При всички 160 деца (81 мъже, 79 жени) между 1 и 6 години с рецидивиращи инфекции на горни дихателни пътища или диария⁷, получаващи в продължение на 4 седмици с 3 g/ден говежда коластра, се наблюдава намаляване на епизодите на инфекция на 2-и и 6-и месец от проследяване (средно 8.6 ± 5.1 изходно ниво спрямо 5.5 ± 1.2 след 2 месеца; p< 0.001 спрямо 5.7 ± 1.6 след 6 месеца; p <0.001) и се съобщава за намаляване на честотата на хоспитализация ( p <0.001).

Българско проучване с добавка, съдържаща лактоферин при 63 недоносени деца (средна гестационна възраст 28 г.с. (24-32) и средно тегло при раждане 963±185гр. (600-1370), е проведено наскоро ²¹.  Приемът е започнал средно на 11-ти ден (5-22) при ентерален внос 5 мл/хранене и е прилаган средно 35 дни, като оралният прием на препарата Биозин кидс с лактоферин в доза 2 пъти по 5 мл осигурява дневно по 60 мг говежди лактоферин. Хитрова-Николва и сътр. установяват положителен тегловен прираст, позитивна корелация и достатъчност на витамин Д, отрицателна корелация при серумния цинк. Само едно дете е било с прояви на некротизиращ ентероколит, а при шест бебета се доказа късен сепсис. Авторите заключават, че приложението на добавка с лактоферин при недоносени с тегло под 1500 гр. e безопасно и добре толерирано, като не са наблюдавани епизоди на нарушен коремен статус. Нещо повече, приложението на лактоферин е подобрило храненето, довело е до положителен тегловен прираст, а вносът на витамин Д само от суплемента е бил достатъчен да осигури нормални нива. Добавянето на цинк в доза от 3 мг/дн. и инозитол 40 мг/дн. Е спомогнало също за осигуряване на оптимален растеж.

Клинично наблюдение

За периода януари-март 2023 година проведохме амбулаторно клинично наблюдение при 47 деца на възраст от 2 месеца до 16 години (средна възраст 3.7 години), 32 момчета и 15 момичета. От тях 10 са кърмачета (2-12 месеца), 15 са в ранна детска възраст (1-3г.), 12 в предучилищна възраст (4-6г.в.) и 10 са ученици между 7 и 16 години. Децата са преминали консултация с детски пулмолог по повод симптоми на остро респираторно заболяване. Част от тях са с придружаваща бронхиална астма (12 деца, 25%) и алергичен ринит (5 деца, 10.6%). Прегледът при голямата част от децата е проведен между 2 и 5 ден от началото на симптомите като водещите клинични диагнози са както следва – остър назофарингит (11, 23%), остра инфекция на горни дихателни пътища (ОИГДП) с неуточнена локализация (15, 32%), остър ларингит и ларинготрахеит (6, 13%), остър тонзилофарингит (4, 9%), остър бронхит и съмнение за вирусна пневмония (5, 11%), остър бронхиолит (2, 4%), остра вирусна инфекция (2, 4%), остър конюнктивит  (2, 4%). При включените в наблюдението деца е назначена и проведена конвенционална терапия за основното заболявания и където е необходимо – за придружаващите състояния (астма, алергичен ринит, атопичен дерматит, аденоидна хипертрофия, протрахирана бактериален бронхит- ПББ). В допълнение към терапията при всички деца на възраст до 6 години е приложен перорално препарата ,,Биозин кидс с коластра”, съдържащ в доза от 5 мл: говежда коластра 100 мг с 30% имуноглобулини, витамин D₃ 400 IU, цинк 2,5 мг и инозитол 20 мг. и прилаган в обща доза 15 мл/дн. (по 5 мл 3 пъти дневно) за 7 дни.След това дозата се редуцира на 10мл веднъж дневно за още 7-10 дни. При децата на и над 7 години е прилаган препарата „Биозин“ таблетна форма, съдържащ в 1 таблетка инозитол 20 мг, ехинацея 100мг, цинк 5 мг, коластра с 40% имуноглобулини 200 мг, бета глюкан 75 мг) в доза 2 таблетки дневно (2 пъти дневно по 1 таблетка). При всички деца над 6годишна възраст препоръчителният курс на лечение с добавката Биозин таблетка“е 7 дни  в доза 2 таблетки дневно, след което за още 7-10 дни в редуцирана  доза –   по 1 таблетка дневно  „. Децата са проследени за период от 10 до 14 дни след започване на лечението, като при 10 от тях е проведен физически контролен преглед, а при останалите 37 онлайн консултация. При по-голямата част от децата (34, 72%) заболяването се самоограничи на фона на провежданата симптоматична терапия, без необходимост от включване на антибиотично лечение. При 13 деца (28%), предимно случаи с остър бронхит и съмнение за вирусна пневмония, остър тонзилофарингит с потвърдена етиология (Streptococcus pyogenes), както и тези с придружаващ ПББ в хода на интеркурентна респираторна инфекция,  състоянието и клиничният ход наложиха включването на антибиотично лечение. При всички деца острото заболяване се овладя в амбулаторни условия, без необходимост от хоспитализация. Не се съобщиха странични ефекти или нежелани реакции от приема на допълващата имуномодулираща терапия.

В заключение от проведеното пилотно клинично наблюдение в амбулаторни условия, приложението на ,,Биозин кидс с коластра” и „Биозин“ таблетки при деца със симптоматични остри респираторни инфекции като допълваща имуномодулираща терапия има добра поносимост, без изява на странични и нежелани ефекти. При децата с инфекции на горни дихателни пътища (остър назофарингит, ОИГДП, остър ларингит и ларинготрахеит, остра вирусна инфекция, остър вирусен конюнктивит и нестрептококов тонзилофарингит) е подходящо допълнение към симптоматичната терапия като голямата част от случаите не се наложи включването на антибиотично лечение. Тези клинични наблюдения следва да бъдат проучени по-задълбочено, при по-голям брой деца, при наличие на подходящо подбрана контролна група и подкрепено с имунологични изследвания, които обективно да потвърдят имунологичните ефекти и клинична ефективност на добавката.

Благодарности. Това клинично наблюдение е подкрепено от "Bioshield LTD.

Конфликт на интереси. Авторите не съобщават за потенциален конфликт на интереси. Всички родители и деца доброволно участваха в клиничното наблюдение и изразиха своето информирано съгласие.

Библиография:

(1)       Ballard, O.; Morrow, A. L. Human Milk Composition. Pediatr. Clin. North Am. 2013, 60 (1), 49–74. https://doi.org/10.1016/j.pcl.2012.10.002.

(2)       Li, Y.; Juhl, S. M.; Ye, X.; Shen, R. L.; Iyore, E. O.; Dai, Y.; Sangild, P. T.; Greisen, G. O. A Stepwise, Pilot Study of Bovine Colostrum to Supplement the First Enteral Feeding in Preterm Infants (Precolos): Study Protocol and Initial Results. Front. Pediatr. 2017, 5. https://doi.org/10.3389/fped.2017.00042.

(3)       Kaplan, M.; Arslan, A.; Duman, H.; Karyelioğlu, M.; Baydemir, B.; Günar, B. B.; Alkan, M.; Bayraktar, A.; Tosun, H. İ.; Ertürk, M.; Eskici, G.; Duar, R. M.; Henrick, B. M.; Frese, S. A.; Karav, S. Production of Bovine Colostrum for Human Consumption to Improve Health. Front. Pharmacol. 2022, 12. https://doi.org/10.3389/fphar.2021.796824.

(4)       Ghosh, S.; Iacucci, M. Diverse Immune Effects of Bovine Colostrum and Benefits in Human Health and Disease. Nutrients 2021, 13 (11), 3798. https://doi.org/10.3390/nu13113798.

(5)       Tzipori, S.; Roberton, D.; Chapman, C. Remission of Diarrhoea Due to Cryptosporidiosis in an Immunodeficient Child Treated with Hyperimmune Bovine Colostrum. BMJ 1986, 293 (6557), 1276–1277. https://doi.org/10.1136/bmj.293.6557.1276.

(6)       Mitra, A.; Mahalanabis, D.; Ashraf, H.; Unicomb, L.; Eeckels, R.; Tzipori, S. Hyperimmune Cow Colostrum Reduces Diarrhoea Due to Rotavirus: A Double-Blind, Controlled Clinical Trial. Acta Paediatr. 2008, 84 (9), 996–1001. https://doi.org/10.1111/j.1651-2227.1995.tb13814.x.

(7)       Saad, K.; Abo-Elela, M. G. M.; El-Baseer, K. A. A.; Ahmed, A. E.; Ahmad, F.-A.; Tawfeek, M. S. K.; El-Houfey, A. A.; Aboul_Khair, M. D.; Abdel-Salam, A. M.; Abo-elgheit, A.; Qubaisy, H.; Ali, A. M.; Abdel-Mawgoud, E. Effects of Bovine Colostrum on Recurrent Respiratory Tract Infections and Diarrhea in Children. Medicine (Baltimore). 2016, 95 (37), e4560. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000004560.

(8)       Ramesh Menon, P.; Lodha, R.; Kabra, S. K. Bovine Colostrum in Pediatric Respiratory Diseases: A Systematic Review. Indian J. Pediatr. 2010, 77 (1), 108–109. https://doi.org/10.1007/s12098-009-0257-0.

(9)       Patel, K.; Rana, R. Pedimune in Recurrent Respiratory Infection and Diarrhoea—The Indian Experience—The PRIDE Study. Indian J. Pediatr. 2006, 73 (7), 585–591. https://doi.org/10.1007/BF02759923.

(10)     Patıroğlu, T.; Kondolot, M. The Effect of Bovine Colostrum on Viral Upper Respiratory Tract Infections in Children with Immunoglobulin A Deficiency. Clin. Respir. J. 2013, 7 (1), 21–26. https://doi.org/10.1111/j.1752-699X.2011.00268.x.

(11)     Huppertz, H.-I.; Rutkowski, S.; Busch, D. H.; Eisebit, R.; Lissner, R.; Karch, H. Bovine Colostrum Ameliorates Diarrhea in Infection with Diarrheagenic Escherichia Coli, Shiga Toxin-Producing E. Coli, and E. Coli Expressing Intimin and Hemolysin. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 1999, 29 (4), 452–456. https://doi.org/10.1097/00005176-199910000-00015.

(12)     SARKER, S. A.; CASSWALL, T. H.; MAHALANABIS, D.; ALAM, N. H.; ALBERT, M. J.; BRÜSSOW, H.; FUCHS, G. J.; HAMMERSTRÖM, L. Successful Treatment of Rotavirus Diarrhea in Children with Immunoglobulin from Immunized Bovine Colostrum. Pediatr. Infect. Dis. J. 1998, 17 (12), 1149–1154. https://doi.org/10.1097/00006454-199812000-00010.

(13)     Egashira, M.; Takayanagi, T.; Moriuchi, M.; Moriuchi, H. Does Daily Intake of Bovine Lactoferrin-Containing Products Ameliorate Rotaviral Gastroenteritis? Acta Paediatr. 2007, 96 (8), 1242–1244. https://doi.org/10.1111/j.1651-2227.2007.00393.x.

(14)     Ochoa, T. J.; Chea‐Woo, E.; Campos, M.; Pecho, I.; Prada, A.; McMahon, R. J.; Cleary, T. G. Impact of Lactoferrin Supplementation on Growth and Prevalence of Giardia Colonization in Children. Clin. Infect. Dis. 2008, 46 (12), 1881–1883. https://doi.org/10.1086/588476.

(15)     Guberti, M.; Botti, S.; Capuzzo, M. T.; Nardozi, S.; Fusco, A.; Cera, A.; Dugo, L.; Piredda, M.; De Marinis, M. G. Bovine Colostrum Applications in Sick and Healthy People: A Systematic Review. Nutrients 2021, 13 (7), 2194. https://doi.org/10.3390/nu13072194.

(16)     Aunsholt, L.; Jeppesen, P. B.; Lund, P.; Sangild, P. T.; Ifaoui, I. B. R.; Qvist, N.; Husby, S. Bovine Colostrum to Children With Short Bowel Syndrome. J. Parenter. Enter. Nutr. 2014, 38 (1), 99–106. https://doi.org/10.1177/0148607112469630.

(17)     Balachandran, B.; Dutta, S.; Singh, R.; Prasad, R.; Kumar, P. Bovine Colostrum in Prevention of Necrotizing Enterocolitis and Sepsis in Very Low Birth Weight Neonates: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Pilot Trial. J. Trop. Pediatr. 2017, 63 (1), 10–17. https://doi.org/10.1093/tropej/fmw029.

(18)     Barakat, S. H.; Meheissen, M. A.; Omar, O. M.; Elbana, D. A. Bovine Colostrum in the Treatment of Acute Diarrhea in Children: A Double-Blinded Randomized Controlled Trial. J. Trop. Pediatr. 2019. https://doi.org/10.1093/tropej/fmz029.

(19)     Juhl, S. M.; Ye, X.; Zhou, P.; Li, Y.; Iyore, E. O.; Zhang, L.; Jiang, P.; van Goudoever, J. B.; Greisen, G.; Sangild, P. T. Bovine Colostrum for Preterm Infants in the First Days of Life: A Randomized Controlled Pilot Trial. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2018, 66 (3), 471–478. https://doi.org/10.1097/MPG.0000000000001774.

(20)     Rathe, M.; De Pietri, S.; Wehner, P. S.; Frandsen, T. L.; Grell, K.; Schmiegelow, K.; Sangild, P. T.; Husby, S.; Müller, K. Bovine Colostrum Against Chemotherapy‐Induced Gastrointestinal Toxicity in Children With Acute Lymphoblastic Leukemia: A Randomized, Double‐Blind, Placebo‐Controlled Trial. J. Parenter. Enter. Nutr. 2020, 44 (2), 337–347. https://doi.org/10.1002/jpen.1528.

(21)     Хитрова-Николова. Приложение На Препарата ,,Биозин Кидс с Лактоферин” При Новородени с Много Ниско Тегло-Споделен Клиничен Опит. Практическа педиатрия.