Хитрова-Николова Ст, Радулова П, Вакрилова Л, Димитрова В, Жекова Н, Мумджиева Г, Праматарова Т, Слънчева Б. 

Катедра по акушерство и гинекология, Медицински университет-София, 2Клиника по неонатология, СБАЛАГ,, Майчин дом ” - София 

Въведение 

Оптималното хранене при недоносени деца включва различни биоактивни компоненти, които подобряват имунитета, нервно-психичното развитие и детското здраве. Подобни вещества са лактоферин, инозитол, цинк, които са естествено налични в кърмата. Те биха могли да ги предпазят недоносените деца от заболявания като некротизиращ ентероколит (НЕК), късен неонатален сепсис, да подобрят техния растеж и имунитет. Комбинирането на лактоферин, витамин Д, цинк и инозитол в един препарат е възможност за едновременна суплементация в малък обем по ентерален път. Лактоферинът е ключов компонент на коластрата и кърмата за формиране на чревния микробиом и предотвратяване на НЕК [1,2]. Той е бифидогенен гликопротени с антимикробни, имуномодулаторни, трофични свойства [3]. Между човешкият и говежди лактоферин съществува най-висока степен на идентичност, което го прави приложим при новородени и кърмачета [2]. 

Витамин Д има главна роля в костната минерализация, повлиява имунитета, инфекции на дихателна система, атопични заболявания. Натрупва се в плода през последния триместър. Преждевременно родените деца имат по-ниски нива. Задължителният внос на витамин Д при тях започва през първата седмица в по-високи дози 800-1000 IU/дн. [4,5]. 

Цинкът е есенциален микроелемент, участващ в метаболизма, растежа, развитието на нервната система и невротрансмисия [6]. Нуждите от цинк в неонаталния период са по-високи, като при недоносени възлизат на 400-500 микрограма/кг/дн. поради ускорения растеж. Препоръките на Европейското дружество по детска гастроентерология и хранене (ESPGHAN) са допустима доза на рутинна суплементация до 5 мг/дeн [7]. Изключително важен е при деца на продължително парентерално хранене, следоперативно с поставени гастро/илеостоми. 

Инозитолът е есенциален нутритиент с високи концентрации в кърмата. Стимулира синтезата на фосфатидилинозитол, матурацията на сърфактант и развитието на неврони. Намалените нива при недоносени с респираторен дистрес синдром се асоциират с по-тежко заболяване [8]. Добавката на инозитол може да подобри протичането на респираторния дистрес, да намали тежестта на бронхо-пулмоналната дисплазия и риска от ретинопатия [9]. 

Биозин кидс с лактоферин е комбиниран препарат съдържащ гореописаните биологично активни съставки: лактоферин, витамин Д, цинк и инозитол. 

Целта на настоящото проучване е да приложим и проследим клиничната безопасност и толерантност към препарата ,,Биозин кидс с лактоферин” при новородени с много ниско тегло. Да оценим динамиката в нивата на цинка и витамин Д. 

Материал и методи: Проспективно, пилотно проучване, проведено в Клиника по неонатология, СБАЛАГ„Майчин дом“-ЕАД гр. София за периода 1.07.20-30.06.21 г. Включва 63 новородени с тегло при раждане <1500 гр. и гестационна възраст ≤ 32 седмици. Новородените са анализирани по отношение на: тегло, пол, гестационна възраст, заболеваемост (късен неонатален сепсис, НЕК≥2 стадий), тегловeн прираст, двукратно измерване на серумни нива на витамин Д и цинк (при раждане и на осма седмица), клиничен изход. 3 

Използваният препарат е ,,Биозин кидс с лактоферин” e със следния състав в доза от 5 мл: говежди лактоферин 30мг, витамин D₃ 400IU, цинк 1,5мг и инозитол 20мг. Прилаган е перорално 2 пъти дневно по 5 мл до обща доза 10 мл във фиксирани часове с интервал 90 минути от предхождащо хранене. Децата са хранени само с формула за недоносени. В групата не са прилагани пробиотици. 

Методика за определяне на витамин Д и цинк: Нивата на 25(ОН)D се определят количествено чрез електрохемилуминисцентен анализ. Дефинирани са следните референтни граници: препоръчителни нива >50 nmol/l, витамин Д недостатъчност 30-50 nmol/l и дефицит < 30nmol/l. [10,11]. Нивата на серумен цинк се определят посредством атомно-абсорбционна спектроскопия със следните референтни граници: 9, 20-19 μmol/l. Резултати: Изследвани са 63 предтерминно родени деца (46 момчета и 54 момичета). Средната гестационна възраст е 28 г.с. (24-32), средно тегло при раждане 963±185 грама (600-1370) и среден АПГАР скор на 1-5 минута: 4/6. Ентералното хранене стартира в рамките на 48-72 часа след раждане с формула за недоносени деца. Приемът на препарата ,,Биозин кидс с лактоферин” започна средно на 11 ден (5-22) при стабилен ентерален внос 5мл/хранене. Средна продължителност на прием бе 35 дни (21-75). Анализирана бе следната заболеваемост: късен неонатален сепсис, настъпил след 72 часова възраст и некротизиращ ентероколит ≥2 стадий по Bell (болезнен корем, кръв в изпражненията, чревна пневматоза) [12]. 

По време на проучването установяваме при 6 деца (9,5%) късен сепсис, а прояви на НЕК при едно бебе (1,6%). 

Всички пациенти показват много добър толеранс към ентерално хранене и възходяща тегловна крива. Не са наблюдавани епизоди на нарушен коремен статус наложил прекратяване на ентералния внос. Изписани за вкъщи са 59 деца (94%), а четири бебета (6%) са преведени за по-нататъчно лечение в други лечебни заведения. Средният болничен престой бе 71 дни (33-175). 

На фигура 1 представяме тегловната крива от раждането до втория месец. Отчитаме постоянен, позитивен прираст. 

Фиг.1 Средно седмично тегло при прием на препарата 

Вносът на витамин Д при децата бе само от препарата в доза 800 IU/дн. При раждане 54% от децата са с поднормени нива на витамин Д. На осма седмица при 83 % има нормални нива, а само едно бебе е с дефицит. Анализът показва, че дозата от 800 IU/дн. е адекватна на дневните нужди на недоносените и осигурява достатъчност. Установи се статистически значима, положителна корелация между нивата на 25(OH)D при раждане и на 8 седмица (<0,001). На фигура 2 са показани средните нива на витамин Д в трите групи деца (с нормални нива, недостатъчност и дефицит) и тяхната динамика. 

Фиг.2 Графичен израз на нивата на витамин Д. 

Вторият изследван показател бе серумния цинк. Доза 10 мл/дневно от препарата осигурява цинк 3 мг/дн. съобразно препоръките на ESPGHAN. При раждането всички деца имат нормални и леко наднормени нива на цинка. Въпреки допълнителния внос от 3 мг/дн. при 16 деца (26%) се открива дефицит на втория месец. Установяваме статистически значима отрицателна корелация между пробите при раждане и на осма седмица (<0,001). На фигура 3 са изобразени средните стойности на серумен цинк и динамиката. 

Фиг. 3 Анализ на резултати на цинк 

Обсъждане 

През първите седмици от живота, недоносените деца са изложени на висок риск от недохранване и ограничаване на растежа. Подкрепата на метаболизма с лактоферин, цинк, витамин Д и инозитол оптимизира тегловния прираст и намалява риска от усложнeния. Препаратът ,,Биозин кидс с лактоферин” използван при недоносени има добър ефект и е достъпна форма за тяхната суплементация. Той е много добре толериран в подходящ обем и осмоларитет за начало след първата постнатална седмица. Не са наблюдавани нежелани ефекти, регургитации, абнормен коремен статус. Добавянето на говежди лактоферин осигурява клинично измерими ползи, особено при недоносени, които се хранят с формула. Вносът на лактоферин е предложен като част от стратегията за намаляване честотата на некротизиращ ентероколит и късни неонатални инфекции [1]. Възможни защитни дози на лактоферина (според проучвания и нивата в кърмата) са между 50-150 мг/кг на 7-ия ден и 300-400 мг/кг на 21-ви ден [13]. Лактоферинът в кърмата притежава потенциални антивирусни ефекти срещу SARS‐CoV‐2. Вирусът може да нахлуе в ентероцитите, причинявайки стомашно-чревни симптоми при кърмачето и е възможен резервоар за дисеминация [14]. Лактоферинът блокира spike протеина и контакта му с ACE-2 рецепторите. Така се избягва закрепването и навлизането му в клетките. Препаратът ,,Биозин кидс с лактоферин” е добра възможност за профилактика в условията на продължаща ковид пандемия. 

От нашето проучване само при едно дете се наблюдава НЕК, което е показа ползата от приложението на препарата при деца под 1500 гр. за намаляване на чревното възпаление. Прилагането на витамин Д от 800 IU/дн. в доза 10 мл от препарата ,,Биозин кидс с лактоферин” осигури дневните нужди, понижи риска от дефицит и остеопения. Цинкът е важен микроелемент за имунитета, растежа, когнитивните и двигателни функции [15]. Нашата цел бе да установим промени в метаболизма на цинка. Резултатите показват негативна корелация между нивата от раждане и на осмата седмица. При раждане концентрациите на серумен цинк са в норма, но поради съпътстващи заболявания, метаболизъм, ускорени процеси на растеж на втория месец при 26% от децата има дефицит. Ежедневният внос от 3 мг цинк от препарата ,,Биозин кидс с лактоферин” попълва високите нужди на детския организъм и е лесна възможност за субституция. В метаанализ на Irfan и съавтори въз основа на 11 проучвания от март 2022 г. се заключава, че в осем от тях добавянето на цинк има терапевтична ефикасност и превантивни ползи. Проучванията показват защитен ефект на добавките с цинк върху неонаталната смъртност и сигнификантно повишаване на нивата му [15]. Инозитолът е с високи концентрации в коластрата на предтерминно родили жени. Предполага се, че подпомага синтеза и съзряването на сърфактант, редуцира риска от ретинопатия. При пациентите от проучването дневния внос на инозитол от препарата бе 40 мг/дн. Нашите данни допълват доказателствата, че инозитола се понася добре и няма нежелани ефекти. В проучване на Phelps и колектив достигат дози до 80 мг/кг/дн с позитивна оценка на натрупването му в периода на васкуларизация на ретината. Малко са проведените проучвания с внос на инозитол при недоносени, но естествената му наличност в кърмата го прави активен биокомпонент необходим за метаболизма им [8] . 

Заключение 

Настоящото проучване e първото в страната относно прилагане на препарат съдържащ лактоферин, витамин Д, цинк и инозитол при недоносени деца. Комбинацията има позитивен и адитивен ефект при тази рискова група. Наличието на витамин Д допълва рутинната профилактика и се оказва достатъчно. Приемът на лактоферин има потенциални ползи за недоносените деца и е обещаваща стратегия за намаляване на носителството на патогенни чревни щамове и НЕК. Включването на ,,Биозин кидс с лактоферин” като компонент на лечението при недоносени деца дава възможност за по-добра антимикробна защита, имунитет, адекватен костен и тъканен растеж при болни кърмачета. Препаратът е подходящ за недоносените след изписване от интензивно отделение като подкрепа за тяхното здраве. 

Благодарности за подкрепата на "BIOSHILD" България и родителите на нашите пациенти. 

Авторите декларират, че нямат конфликт на интереси. 

Книгопис 

1. Pammi M, Suresh G. Enteral lactoferrin supplementation for prevention of sepsis and necrotizing enterocolitis in preterm infants. Cochrane Database of Systematic Reviews 2017, Issue 6. 

2. Rascón-Cruz Q, Espinoza-Sánchez et al. Lactoferrin: A Glycoprotein Involved in Immunomodulation, Anticancer, and Antimicrobial Processes. Molecules. 2021 Jan 3;26(1):205 

3. Manzoni P. Clinical Benefits of Lactoferrin for Infants and Children. J Pediatr. 2016 Jun;173 Suppl:S43-52. 

4. Abrams St. Vitamin D in Preterm and Full-Term Infants Ann Nutr Metab 2020;76 (suppl 2):6–14 

5. Agostoni C, Buonocore G et al. Enteral nutrient supply for preterm infants: commentary from the European Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition Committee on Nutrition. J Paediatr Gastroenterol Nutr. 2010;50:85–91. 

6. Cohen Kadosh K, Muhardi et al. Nutritional Support of Neurodevelopment and Cognitive Function in Infants and Young Children-An Update and Novel Insights. Nutrients. 2021;13(1):199. 

7. Domellof M, Szitanyi P. et al. ESPGHAN/ESPEN/ESPR guidelines on pediatric parenteral nutrition: Iron and trace and minerals, Clinical Nutrition (2018) 

8. Howlett A, Ohlsson A et al. Inositol in preterm infants at risk for or having respiratory distress syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews 2019, Issue 7 

9. Phelps DL, Ward RM et al. Safety and pharmacokinetics of multiple dose myo-inositol in preterm infants. Pediatr Res. 2016 Aug;80(2):209-17. 

10. WHO. Guideline: Vitamin D supplementation in pregnant women, Geneva, World Health Organization, 2012 

11. EFSA- Dietary reference values for vitamin D EFSA Journal 2016;14(10):4547 

12. Patel RM, Ferguson J et al. Defining necrotizing enterocolitis: current difficulties and future opportunities. Pediatr Res. 2020;88 (Suppl 1):10-15. 

13. Asztalos E.V, Barrington K et al. Lactoferrin infant feeding trial_Canada (LIFT Canada): protocol for a randomized trial of adding lactoferrin to feeds of very-low-birth-weight preterm infants. BMC Pediatr 20, 40 (2020). 

14. Peroni D, Fanos V Lactoferrin is an important factor when breastfeeding and COVID‐19 are considered Acta Paediatrica. 2020;00:1–2. 

15. Irfan O, Black RE et al. Zinc Supplementation and the Prevention and Treatment of Sepsis in Young Infants: A Systematic Review and Meta-Analysis. Neonatology. 2022;119(2):164-175