Меню

Интервенционни стратегии при нарушена ос микробиота-черва-мозък след цезарово сечение

Към кратката версия за родители

Резюме

Микробното колонизиране на стомашно-чревния тракт е основен процес, който модулира физиологията и имунитета на организма. Изследователите започват да разбират как и кога тези микроорганизми колонизират червата и факторите, които оказват влияние върху естественото им създаване в началото на живота. Вертикалното предаване на майчините микроби на потомството е критичен фактор за имунното и метаболитното развитие на новородения организъм. Нарастват доказателствата, подчертаващи системната връзка между червата и мозъка. Този процес може да се повлияе от различни фактори като начин на раждане, възраст при зачеване, употреба на антибиотици в ранния живот, начин на хранене на бебето и хигиенни практики. Тези ранни влияния върху чревната микрофлора са свързани с развитието на заболявания като затлъстяване, диабет тип 1, астма, алергии и дори заболявания на нервната система и проблеми в развитието. Този преглед1обобщава влиянието на раждането с цезарово сечение върху чревната микробиота и здравето на развиващото се дете и обсъжда възможните превантивни и възстановителни стратегии за компенсиране на ранните микробни нарушения.

Хората са в тесни взаимоотношения с комплексната общност от микроби, които живеят в техните тела, известни с общото название микробиота2. Добре известно е, че микробиотата играе важна роля в развитието и по-късното функциониране на стомашно-чревния тракт, метаболизма и имунната система. Съществуват все повече доказателства, че чревната микрофлора влияе и върху мозъка и поведението. Ясни предклинични и клинични данни сочат, че съществува двупосочен път на комуникация между мозъка и чревната микрофлора, наречен оста „микробиота-черва-мозък“.

Точните механизми, с които чревната микробиота комуникира с мозъка, все още не са ясни, ясно е обаче, че те включват имунологични, ендокринни, метаболитни и нервни пътища. Въпреки че имунната сигнализация чрез производството на цитокини е важен път на комуникация между червата и мозъка, тя не участва при всички състояния. Например, субклиничната инфекция от патогенни бактерии не провокира промяна в освобождаването на цитокини, но тя променя поведението и неврохимията на централната нервна система (ЦНС).  Ясно е например, че мишки, отгледани в безмикробна среда, имат недоразвити адаптивни и вродени имунни системи. Биохимичната сложност на червата е дори по-голяма от тази на мозъка. В действителност, много от хормоните, произведени от чревната микробиота действат като невротрансмитери в рамките на ЦНС, включително катехоламини, гама-аминомаслена киселина, серотонин, глутамат, хистамин, ацетилхолин и триптофан. Тези метаболитни съединения имат биоактивни свойства и могат да се транспортират в цялото тяло чрез кръвоносната система. От особено значение е триптофанът, основна аминокиселина и прекурсор на много биологично активни агенти, включително на невротрансмитера серотонин. Все повече доказателства сочат към дерегулация на често пропусканото кинурениновото рамо на метаболитния път на триптофана в много заболявания както на мозъка, така и на стомашно-чревния тракт. Друг важен сигнален аспект на комуникацията микробиота-мозък е оста хипоталамус-хипофиза-надбъбречна, която регулира секрецията на кортизола. Кортизолът може да засегне имунните клетки както локално в червата, така и системно. Кортизолът може също да промени пропускливостта на червата и бариерната им функция и да промени състава на чревната микробиота. Освен това микробите могат да повлияят на отзивчивостта на оста хипоталамус-хипофиза-надбъбречна, както се вижда от няколко проучвания, показващи, че невроендокринното сигнализиране се променя в отговор на микробната манипулация.

Като се има предвид, че човешкото черво е силно инервирано, не е изненадващо, че нервните пътища представляват друг важен път, свързващ мозъка и червата. Участието на вагусовия нерв във възходящата комуникация микробиота-черво-мозък изглежда зависимо от бактериалните щамове: Някои изследвания установиха, че вагусният нерв е необходим за комуникация с мозъка, докато други са документирали независими от вагуса ефекти. Ентералната нервна система реагира и на микробни интервенции. Както потенциалното пробиотично лечение, така и липсата на бактерии могат да променят възбудимостта на сензорните неврони на чревната нервна система. Заедно, тези открития показват, че има вероятност многобройни системи едновременно да участват в двупосочния трансфер на информация между мозъка и червата.
 

Изменена микробиотна композиция в перинаталния период3, развитие на нервната система и здраве


Редица разнообразни фактори могат да допринесат за съдържанието и сложността на чревната микробиота на бозайниците, а прогресията на бактериалната колонизация не е случайна. През последните няколко века, особено в индустриалния свят, нарастването на ражданията с цезарово сечение (ЦС) , честотата на преждевременните раждания и употребата на антибиотици по време на бременност, в допълнение към промените в храненето на бебетата, условията на живот, диетата, начинът на живот и общата хигиена може да са променили начините, по които се придобиват чревните микробни общности. Тези микробиотни изменения се свързват с различни имунни (напр. астма) и метаболитни (напр. детско затлъстяване) нарушения. Въпреки това, причинно-следствената връзка между раждането с ЦС и тези взаимодействия е по-малко проучена.

Един от първите и най-важните прозорци за развитие е следродилният неонатален период. Експозицията на бактерии по време на раждането е критичен момент при установяването на стабилна основна микробиота на червата. Ефектите на чревната микробиота върху физиологията на мозъка включват синаптогенеза, регулиране на развитието и узряването на микроглита и регулиране на невротрансмитерите и невротрофичните фактори като произвеждания в мозъка невротрофичен фактор.


Няколко предклинични проучвания, използващи стерилно отгледани мишки, са показали способността на ранната микробиота да повлияе на развитието на нервната система с дълготраен ефект върху нервната функция. По време на развитието нервната система се сглобява и извайва от серия временно регулирани процеси на развитие, които оформят функционалната невронна схема, която е от решаващо значение за нормалното когнитивно, моторно и емоционално развитие. Това е сложен процес, състоящ се от оркестрирана поредица от невроразвиващи събития, включващи, но не само, неврогенеза (раждането на нови неврони), аксонален и дендритен растеж, синаптогенеза и усъвършенстване на тези синаптични връзки, които генерират необходимия брой неврони и подходящата синаптична плътност, за да отговарят на изискванията на невронните вериги, от които стават част – процес, известен като хармонизиране на системите. Тези процеси на развитие започват в утробата и по-късно се усъвършенстват и модифицират по време на ранното постнатално развитие. Голяма част от научните доказателства показват, че първите 1000 дни – от зачеването до втория рожден ден на детето – са най-критичното време за положително въздействие върху когнитивното развитие на детето.Произтичащите от майката нарушения на околната среда (напр. инфекция, стрес, излагане на наркотици и алкохол, преждевременно раждане) през този период може да имат дълбоки и трайни структурни и функционални последици за развитието на мозъка на засегнатия наследник.

Независимо от неопровержимите доказателства за решаващата роля, която играе микробиотата в постнаталното развитие и узряването на ЦНС, пътищата за това как нарушенията в развитието на микробиотата могат да доведат до ненормално развитие на мозъка, когнитивни и поведенчески дефицити, алергични/автоимунни заболявания и метаболитни нарушения остават да бъдат изяснени (Фигура 1). Важно е, че скорошно проучване предлага потенциален механизъм за сигнализиране, включващ кръвно-мозъчната бариера (КМБ), чрез който микробиотата може да модулира мозъчната функция по време на развитието. Става все по-очевидно, че комуникацията микробиота-мозък започва по време на бременността и се развива през целия живот. КМБ осигурява оптимална микросреда за растеж и развитие на невроните. Ненакърнената и регулирана КМБ е от съществено значение за предпазване на новородото през критичните периоди на развитие на нервната система. Повишената пропускливост на КМБ се свързва с цитокинова инфилтрация и невровъзпаление, което води до анормално невронално развитие и прекъсва подготовката на имунната система, водещи от своя страна до невровъзпалителни, имунни и автоимунни заболявания.

Цезаровото сечение може да промени колонизацията на червата на новороденото. Това е критично събитие, оказващо влияние върху много процеси, свързани с неговото развитие и физиология, а от там и с функционирането на имунната и невроендокринната система, с дългосрочни ефекти върху здравето. Счита се, че нездравата микробиота (микрофлора) може да подпомогне увеличената транслокация на патогенни бактериални компоненти от чревната лигавица към системната циркулация (например кръвния поток, бел.ред), където те активират вродения имунитет – характерно за него е производството на провъзпалителни цитокини, а резултатът е метаболитно възпаление и анормална чревна функция. 

 

Схемата е от научна публикация със заглавие Интервенционни стратегии при нарушена ос микробиота-черва-мозък след цезарово сечениеЗа специалистите преведохме пълната научна публикация.  За родителите направихме кратка версия със заглавие Цезаровото сечение нарушава връзката между червата и мозъка на бебето.

Животът на бозайниците може да бъде произволно разделен на 5 етапа – ранна детска възраст, юношество, зрялост, средна възраст и старост – на базата на редица физиологични и психологични параметри. Проучванията при стерилно отгледани мишки показват, че съществуват критични времеви прозорци, през които някои дефицити на оста микробиота-черва-мозък са податливи на микробна намеса. Например, усилената реакция на оста хипоталамус-хипофиза-надбъбречна жлеза на стерилно гледани мишки е била частично коригирана чрез реконстуиране със специфични непатогенни микроорганизми в ранен стадий, но не и чрез колонизация, упражнена на по-късен етап. Това показва наличието на критичен прозорец в ранна юношеска възраст (при гризачите обикновено се смята, че юношеството е периодът между 21 и 60 постнатален ден), по време на който ЦНС е все още чувствителна към микробните сигнали, участващи в развитието на нормална ос хипоталамус-хипофиза-надбъбречна жлеза. Бактериалната колонизация в стадия след прекъсване на кърменето също нормализира промените в тревожното поведение, микрогиалната хомеостаза и пропускливостта на КМБ при стерилно гледани мишки. Освен това е изяснено, че диетичното прилагане на мастни киселини с къса верига, произведените от тях метаболити или бактериите, които ги произвеждат, могат да коригират промените в хомеостазата на микроглита и пропускливостта на КБМ, наблюдавана при стерилно гледани мишки. Въпреки това, някои изменения, базирани на микроби, изглеждат постоянни. Например, колонизирането при стерилно гледани мишки на етап след отбиване не нормализира промените в хипокампалната неврогенеза и централните нива на серотонин. Колонизацията възстановява само някои аспекти на социалните дефицити при тези мишки, т.е. социалното предпочитание е нормализирано, но социалното познание не се повлиява. Тези данни предполагат, че чревната микрофлора е способна да модулира развитието и поведението на мозъка, но съществуват критични времеви прозорци за чревните микроби да упражняват това влияние.

Промяната в състава на чревната микробиота често се случва по време на постнаталния период. Използването на антибиотици и режимът на хранене (независимо дали са хранени с кърма или с адаптирана формула) може да окаже огромно въздействие върху развитието и сложността на микробиота, както и да повлияе върху нервното развитие. Докато наложените по медицински съображения раждания със секцио са 10% до 15% от бременностите в световен мащаб, броят на избираните операции се е увеличил през последните десетилетия. Например, в САЩ 1 от 3 бебета се ражда със секцио през 2013 г., докато в северноевропейските страни честотата на тези раждания е по-малка. В други региони – части от Бразилия и Китай – честотата на ражданията с ЦС се увеличава драстично по-скоро заради културни, козметични и здравно-осигурителни причини, отколкото заради медицински. Освен това е важно да се отбележи, че съществуват известни екстремни социално-икономически различия, които ограничават достъпа до ражданията с ЦС (особено в Африка на юг от Сахара). Все пак, въпреки тези културни различия, натрупването на данни предполага, че за да се подобрят майчините и перинаталните резултати, ражданията с ЦС трябва да се извършват само когато има медицински показания за това.

Прекъсването на предаването на бактериите от майката на новороденото при ЦС може да увеличи риска от заболявания в по-късен период. Например, според проучванията смущения в микробиотата в ранния етап от  живота, като ниски нива на Bifidobacterium, предхождат развитието на някои заболявания като алергия и затлъстяване. Раждането с ЦС се свързва клинично с повишен риск от сърдечно-съдови заболявания, астма, диабет тип 1 и затлъстяване. Наличните данни за това са обобщени в Таблица 1. Трябва да се отбележи, че повечето от доказателствата са асоциативни и все още няма ясно потвърждение за причинно-следствена връзка между промените в микробиома и функционалните последици.

Таблица 1

Система Ефекти Специфични промени Специфични промени в здравето състояние/нарушение/дисбиоза Роля на Микробиотата Тип изследване Референции
Нарушение на имунната система Алергия

Алергичен ринит и еозинофили в периферна кръв

Атопичен дерматит

  • Обратно асоцииране на бактериалното разнообразие в ранната чревна флора 1 и 12 месеца след раждането с риск от алергична сенсибилизация (серумно-специфичен IgE, еозинофили в периферна кръв и алергичен ринит)

  • Слабо разпространение на Bacteroidetes и Bifidobacterium spp., свързани с атопичен дерматит

  • Намалено бактериално разнообразие на чревната флора на кърмачетата, свързано с повишен риск от алергична сенсибилизация, алергичен ринит и еозинофилия в периферната кръв

  • Процентът на Бифидобактерии е значително по-нисък при пациенти с тежки кожни симптоми

  • Стафилококите са в значително по-високи нива при пациенти с атопичен дерматит

Клинично Bisgaard et al. (2011)82
Клинично Watanabe et al. (2003)72

Астма

"Хигиенна хипотеза"

Хронична възпалителна болест на дихателните пътища
  • Повишен риск от астма и атопия при деца, родени с цезарово сечение; демонстрирано през използване на комбинация от 2 метода: 1) оценка на регистрите и въпросник (симптоми при детето и семейството) и 2) клинично изследване (история на раждането и общ педиатричен клиничен преглед)
  • По-висок риск от астма при деца, родени с цезарово сечение, отколкото при родени по вагинален път, особено при децата на алергични родители
  • Защитата от развитие на алергични заболявания може да бъде постигната чрез инфекции и нехигиенични контакти
  • Намаляването на инфекциите в Западните страни съвпада с произхода на увеличените случаи на автоимунни и алергични заболявания 

  • Toll-like рецепторна (TLR) стимулация може да рекапитулира защитния ефект на инфекциозните агенти върху алергията и автоимунитета

  • Нарастването на докладваните алергични симптоми не се дължи на прекалената хигиена, а на изгубената връзка със "старите приятели" (микробите, бел.ред)

Клинично Kero et al. (2002)78
Клинично Roduit et al. (2009)83
Клинични и предклинични доказателства von Mutius (2007)84
Автоимунни заболявания Диабет Тип 1

Рискът от диабет се увеличава при късно раждане преди термина (34-36 седмица) и раждане с цезарово сечение

По-висок риск от диабет при потомството, свързан с повишена възраст на майката

20% по-висок риск от развитие на детски диабет тип 1 след раждане с цезарово сечение (от мета-анализ на изследвания чрез наблюдение) Автоимунитет, предотвратен чрез парентерално приложение на TLR агонисти

TLR-медиираните ефекти включват имунорегулаторни цитокини като IL-10 и трансформиращ бета-растежен фактор и различни подгрупи на регулаторни Т клетки

Повишен риск от имуноглобулин Е-медиирана хранителна алергия, свързана с раждане с цезарово сечение

Защита от цьолиакия, свързани с кърменето

Цьолиакията по-късно в живота се свързва положително с избирателно, но не неотложно цезарово сечение

Понижаване на общото разнообразие на микрофлората при родените с цезарово сечение в сравнение с вагинално родените бебета през първите 2 години от живота

По-ниско разнообразие от типа Bacteroidetes при новородени с цезарово сечение през първите 2 години от живота

Повишени циркулиращи нива на свързаните с Th1 хемокини в ранна детска възраст (CXCL10 и CXCL11 в кръвта), асоциирани с вагинално раждане

По-ниски пропорции на регулаторни Т клетки, толерогенни дендритни клетки и по-малко експресия на IL-10 ген в мезентерични лимфни възли и далаци на възрастни мишки, родени с цезарово сечение

Няколко хронични имунни заболявания, свързани с цезарово сечение, като рисков фактор на околната среда в ранните години

Повишен риск от възпалително заболяване на червата при родени с цезарово сечение

Пробиотиците, които стимулират TLR, също така предпазват от автоимунни заболявания. Развитието на микрофлора при кърмачета е повлияно от начина на раждане и има връзка с разликите в моделите на колонизация до узряването на балансиран Th1/Th2 имунен отговор.

Клинично Algert et al. (2009)79
Клинично Cardwell et al. (2008)85
Предклинично (мишки) Aumeunier et al. (2010)86
    Клинично Mezoff et al. (2013)87
Систематичен преглед и мета-анализ на изследвания с наблюдение Akobeng et al. (2006)88
Клинично Marild et al. (2012)76
  Цьолиакия (непоносимост към глутен)   Клинично Jakobsson et al. (2014)89

Ниски нива на Th1 отговор и ефекти върху регулаторната имунна система Възпалителна болест на червата

   
  Предклинично (мишки) Hansen et al. (2014)90
Клинично Систематичен преглед и мета-анализ  Sevelsted et al. (2015)91Li et al. (2014)92
   
Метаболитна дерегулация Затлъстяване  
  • Повишен риск от затлъстяване при кърмачета, родени с цезарово сечение, дори и след корекция на индекса на телесна маса на майката, теглото при раждане и други променливи (проспективно кохортно проучване преди раждане)
  • Повишена телесна маса в детството и юношеството, свързана с цезарово сечение (дългосрочно кохортно проучване от раждането, проследяващо деца до 15-годишна възраст)
  • По-голям брой бифидобактерии във фекални проби в ранна детска възраст при деца, които са запазили нормалното си тегло, отколкото при деца, които са достигнали наднормено тегло
  • По-голям брой Staphylococcus aureus и аномалия на микрофлората по време на ранна детска възраст при деца с наднормено тегло, отколкото при деца с нормално тегло
  • Фекалната микрофлора на бебета, родени с цезарово сечение ,е доминирана от Citrobacter sp., Escherichia coli и Clostridium difficile, докато най-богатите бактериални видове при вагинално родените бебета са Acinetobacter sp., Bifidobacterium sp. и Staphylococcus sp.
  • Чревната микрофлора (микробиота) на новородени с цезарово сечение бебета се е характеризирала с липсата на видовете Bifidobacteria в това проучване75

 

  • Отклоненията в чревната микрофлора (микробиота) могат да предразположат към съхранение на енергия и затлъстяване; поради това ранните микробни разлики могат да предвидят какво ще бъде теглото по-късно в живота. 

    Отклоненията в композиционното развитие на чревната микрофлора (микробиота) предшества наднорменото тегло. Големият товар на Е. coli при родените с цезарово сечение бебета, в сравнение с вагинално родените, отново сочи за анормалната и нарушена структура на чревната микробна общност при тези бебета

Клинично (проспективно кохортно проучване преди раждането) Huh et al.(2012)80
Клинично (лонгитюдно кохортно изследване на ражданията) Blustein et al. (2013)81
Клинично Kalliomaki et al. (2008)74
Клинично Pandey et al. (2012)75

 

Важно е да се отбележи, че неотдавнашните епидемиологични находки показват, че раждането с ЦС е свързано с малко увеличаване на някои невропсихиатрични разстройства като биполярно разстройство, нарушения от аутистичния спектър, както и хиперактивност с дефицит на вниманието. Други по-детайлни проучвания обаче не са открили връзка между начина на раждане с аутизъм, с дефицит на вниманието/хиперактивност или с психоза. Още по-нови изследвания показват повишен риск за обсесивно-компулсивно разстройство, свързан с различни перинатални рискови фактори, включително раждане с ЦС, дори и след контролиране на общи фамилни смущения и измерени ковариации (включително пол, година на раждане, майчина и бащинска възраст при раждане и паритет). Независимо от това, са необходими допълнителни проучвания, за да се определи дали ЦС е причинно свързано с автоимунни, метаболитни и невропсихиатрични заболявания.

Разрушаването на нормалното съзряване на оста микробиота-черво-мозък от раждане с ЦС може следователно да промени траекториите на развитие и може да доведе до появата на нарушения в развитието на нервната система и други мозъчни нарушения по-късно в живота. Излагането на  влиянието на бактерии по време на раждането е критично събитие при установяването на стабилно ядро на микробиота, което се променя, когато бебетата се раждат със секцио. Всъщност, микробиомът на бебетата, родени вагинално, е много близък до този на вагината и изпражненията на майката и е богат на полезни бактерии като Bifidobacterium longumsubsp. infantis и Bacteroidetes. За разлика от това, микробиомът на бебетата, родени чрез секцио, е по-близък до болничната среда и кожата на майката (например StaphylococcusCorynebacteriumPropionibacterium spp.)

 

Стратегии за позитивно формиране на чревната микробиота след ЦС

Както бе споменато по-горе, микробният състав на бебетата, родени със секцио, се различава от този на родените вагинално. Значението на състава на чревния микробиом за здравето (включително здравето на мозъка), особено по време на ранния живот, показва, че бактериалните интервенции биха могли да бъдат ефективни стратегии за справяне с потенциалните негативни за здравето резултати. Тук са обобщени възможните стратегии, които могат да бъдат използвани за въвеждане на здравословен баланс на началнатта чревна микробиота. Много от тези подходи вече са прилагани в подобряването на микробната колонизация на червата в ранното детство и могат да бъдат свързани с ползите за здравето (Фигура 2).

 

 

Схематично представяне на основните стратегически точки на интервенция, целящи обратимост на ефектите от раждането с цезарово сечение. Това може да се постигне чрез подобряване на средата посредством различни хигиенни навици и здравни практики. Алтернативно, интервенцията може да бъде насочена към самата майка, с използване на пробиотици и/или пребиотици и/или полиненасителни мастни киселини по време на бременността. Финално, интервенцията може да бъде фокусирана върху новороденото чрез подходите за "посяване": кърмене вместо формула или използване на формула за кърмачета  Тази схема обобщава сегашните модулиращи терапии за подобряване на състава на микробиотата и здравото невро-развитие на детето. 

Moya-Pérez, A., Luczynski, P., Renes, I. B., Wang, S., Borre, Y., Anthony Ryan, C., … Cryan, J. F. (2017). Intervention strategies for cesarean section–induced alterations in the microbiota-gut-brain axis. Nutrition Reviews, 75(4), 225–240. http://doi.org/10.1093/nutrit/nuw069

Схемата е от научна публикация със заглавие Интервенционни стратегии при нарушена ос микробиота-черва-мозък след цезарово сечениеЗа специалистите преведохме пълната научна публикация.  За родителите направихме със заглавие Цезаровото сечение нарушава връзката между червата и мозъка на бебето.

 

  • Вагинално засяване

Инокулирането на новородено с майчината вагинална микрофлора непосредствено след секцио, е известно като вагинално засяване. Както бе споменато, съставът на микробиота в ранния живот е силно повлиян от начина на раждане, което може да доведе до повишен риск от някои заболявания. Следователно, вагиналното засяване е потенциален начин за колонизиране на новородените с микроби, които биха получили, ако са били родени вагинално.

Наскоро екип под ръководството на Домингез-Бело публикува резултатите от първото пилотно проучване, показващо, че вагиналното засяване може успешно да колонизира родени със секцио бебета с вагинални бактерии. Две минути след раждането, целите тела на бебетата били облени с вагинална течност. Подобно на вагинално родените бебета, червата, устната кухина и кожата на новородените били „засети“ с вагинални микроби през първите 30 дни от живота им. Въпреки тези констатации, проучването има значителни недостатъци: най-важните са, че в него били включени само 4 бебета, а микробиомният анализ се провел само през първите 30 дни след раждането. Авторите подчертават обаче, че това е експеримент за доказване на принципа и че е необходимо възпроизвеждането му в по-голяма група с по-дълъг период на проследяване.

Вагиналното засяване продължава да привлича все по-голямо внимание в медиите, както и любопитство сред очакващите да станат майки. Забелязвайки тази тенденция, екип на Кънингтън публикува редакционен материал в British Medical Journal, фокусиран върху рисковете на подхода и предупреждения срещу неконтролираното му използване. Авторите твърдят, че все още няма убедителни доказателства, че вагиналното засяване е от полза за детето. Всъщност чрез извършването на тази процедура родителите могат неволно да инфектират детето си с патогени, присъстващи във вагиналната течност и носени безсимптомно от майките. Авторите са загрижени най-вече за инцидентна инфекция с група В. Streptococcus, която е най-честата причина за неонатален сепсис и се носи от 20% до 30% от бременните жени. Накрая авторите предупреждават, че са необходими повече изследвания, които да докажат, че ползите надхвърлят потенциалните рискове и ако родителите все пак изберат вагинално засяване, е добре да споделят тази информация с лекуващия персонал.

В отговор на Кънингтън екипът на Найт и Гилбърт публикува редакционна статия в подкрепа на вагиналното засяване. Те представят множеството здравни дилеми, с които родителите се сблъскват ежедневно и за които няма ясно, основано на доказателства, правилно или грешно решение. Авторите твърдят, че вагиналното засяване действително променя микробиома на кърмачето, като същевременно признават, че процедурата може в крайна сметка да не подобри клиничните резултати. Що се отнася до риска от инфекция, авторите препоръчват майките да бъдат изследвани за патогени преди вагиналното засяване. Струва си да се отбележи, че всички бременни жени в Канада и САЩ се изследват за група B. Streptococcus, но това изследване не се предлага рутинно на бременните в Обединеното кралство и Ирландия. В заключение авторите подчертават, че както в живота, така и в науката, е необходимо да се вземат решения, преди да са налице всички доказателства.

Вагиналното засяване е обещаващ, макар и противоречив подход, за колонизация с вагинални микроорганизми на родени със секцио бебета. Очевидно е обаче, че са необходими допълнителни проучвания за определяне на ефикасността и безопасността на процедурата. По тази причина целенасочените хранителни или екологични интервенции могат да представляват най-добрата стратегия за компенсиране на ранните микробни нарушения и те са описани по-долу.

  • Микробна среда

Епидемиологичните данни показват, че излагането на „зелени пространства“ бързо предизвиква положителни промени в нашите психологични, физиологични и ендокринни системи. Тези ефекти могат да се дължат на бактериите, открити в зелените пространства, тъй като редица изследвания показват, че излагането на въздействието на микробна среда има благоприятни резултати. Биоразнообразието на средата на детето, включително членовете на семейството, които са в контакт с бебето, и хигиенните практики (напр. почистването на залъгалката с облизване или други методи), могат пряко да повлияят на разнообразието от микроби, които се прехвърлят на бебето. Хипотезата „стари приятели“ постановява, че е необходима разнообразна общност от симбиотични микроорганизми, за да се поддържа оптимално здраве. През перинаталния период  (от двайсет и осмата седмица на бременността до първата седмица след раждането, бел. ред.) намаленото излагане на микроби, които са се развили заедно с човешкия организъм, както в микробиота, така и в околната среда, могат да причинят имунорегулаторни и психосоциални дефицити. Бебетата, родени със секцио, имат изменен микробен състав и намалено бактериално разнообразие и този начин на раждане е свързан с повишен риск от развитие на някои заболявания, както е посочено в Таблица 1. Следователно, здравните политики и моделите на клиничната практика трябва да дават приоритет на вагиналното раждане и да преценяват кога е необходимо цезарово сечение по медицински показания.

Допълнителна част от пъзела е новото предположение, че процесът на колонизация на червата може да бъде започнат пренатално от микробите в плацентата и амниотичната течност. Обаче относителният принос на това за постнаталната микробна колонизация при родени вагинално или с цезарово сечение бебета е неясен, особено като се има предвид, че в плацентата се открива наличието само на бактериална ДНК, а не на живи микроби.

  • Добавяне на пробиотици

Пробиотиците са живи микроорганизми, които, приложени в адекватни количества, дават ползи за здравето на организма. Предписването на пробиотици осигурява множество благоприятни ефекти при различни заболявания като болест на възпаленото черво, синдром на раздразненото черво, затлъстяване, диабет и астма.Механизмите, чрез които пробиотиците упражняват тези положителни ефекти върху организма, са в центъра на редица предклинични и клинични проучвания. Например, едно от тях показва, че консумацията на бактерията Lactobacillus rhamnosus GG от майката засяга фекалния Bifidobacterium трансфер и състав в ранна детска възраст. С други думи, допълването с тази бактерия изглежда засилва развитието на по-сложна и разнообразна Bifidobacterium микробиота. В отделно проучване се установява, че лечението на бременни с L. rhamnosus GG предава този щам на новороденото, като присъствието му е документирано за поне 6 месеца и само в определени случаи продължава до 24 месеца. Освен това, бебета, чиито майки са получили L. rhamnosus GG по време на късната бременност, по-често се колонизират с видовете, принадлежащи към най-изобилната група Bifidobacterium микробиота, присъстваща в червата на здрави кърмачета и в майчиното мляко, B. longum, от бебетата, чийто майки са получавали плацебо. Обаче трябва да се отбележи, че отделно клинично проучване съобщава, че L. rhamnosus GG не модифицира микробното чревно разнообразие на бебетата, въпреки че насърчава полезен профил на Bifidobacterium. Тези резултати предполагат, че прилагането на потенциални пробиотици по време на късната бременност може да има благоприятно въздействие върху развитието на чревната микробиота на бебето. Така пробиотичното лечение по време на бременност може да представлява ефективна стратегия за насърчаване на здравословен микробен състав при бебета, родени чрез ЦС. Освен това, систематичните прегледи на различни проучвания предполагат, че приложението на някои пробиотици при недоносени деца намалява честотата на некротизиращ ентероколит, което води до значително подобряване на процента на преживяемост. Към днешна дата профилактичното прилагане на пробиотици при недоносени деца (<32 гестационна седмица) са може би единствените клинични обстоятелства в медицината, при които е доказано, че пробиотичното приложение спасява животи.

 

  • Пребиотична добавка

В допълнение към пробиотиците, пребиотиците показват обещаващи ефекти за облекчаване на здравните увреждания с имунен и микробиотен произход. Пребиотиците са „несмилаеми вещества, които осигуряват полезен за гостоприемника физиологичен ефект чрез селективно стимулиране на благоприятния растеж или активност на ограничен брой местни бактерии“. Важно е да се отбележи, че въпреки че всички пребиотици са класифицирани като диетични фибри, не всички фибри са пребиотични: за да бъдат пребиотици, съдържанието им не трябва да се усвоява в горната част на стомашно-чревния тракт, а трябва да бъде ферментирано от чревната микробиота и да стимулира растежа/активността на полезните микроорганизми, обикновено лактобацили и бифидобактерии. Когато пребиотиците се ферментират от тези бактерии, се получават мастни киселини с къса верига, млечни киселини и оцетни киселини, които могат да имат силен и интензивен ефект върху метаболизма. Пребиотиците се срещат естествено в храни като зеленчуци, пшеница и соя и обикновено са олигозахари или по-сложни захариди. Досега най-често изследваните съединения включват инулин, фрукто-олигозахариди и галакто-олигозахариди.

Предклиничните проучвания, използващи мишки, показват, че консумацията на фрукто-олигозахариди от майката намалява тежестта на кожните заболявания от типа на атопичен дерматит при потомството, като се предполага, че тези съединения имат положителен ефект върху имунната система. Друго изследване с мишки показва, че промяната на съдържанието на фибри в майчината диета както по време на бременността, така и на лактацията, ускорява растежа на потомството, като ефекта е върху чревната и мускулната маса, а не с натрупване на мастна тъкан. В допълнение, резултатите при малки прасенца показват, че добавянето на пребиотици (фрукто-олигозахариди и полидекстроза) модулира микробната колонизация и променя сигналите, които мастните киселини с къса верига изпращат. Клиничните проучвания също така съобщават, че ранното пребиотично допълване (като галакто-олигозахарид и полидекстроза) през първите 2 месеца от живота може да облекчи симптоми, свързани с плача и тревожността при недоносени кърмачетаОсвен това пребиотичното допълване в ранния неонатален период увеличава разпространението на Bifidobacterium longum в червата на бебето, като допълнително насърчава разнообразието на щамовете. Въпреки че засега данните са ограничени, те предполагат, че пребиотичната добавка при бебета, изложени на микробни нарушения в началото на живота им, може да представлява жизнеспособна стратегия, благоприятна не само за чревната микробиота, но и за имунитета, метаболизма и стомашно-чревната функция на бебетата.

  • Синбиотична добавка

Смята се, че комбинацията от пре- и пробиотици има синергитично благоприятно въздействие върху имунната и метаболитната системи. Модификацията на чревната микрофлора с комбинация от специфични пребиотици и пробиотици (познати като синбиотици) може да предложи нова и рентабилна стратегия за намаляване на риска от риновирусни инфекции и възстановяване на забавената колонизация на Bifidobacterium spp. при бебета, родени с ЦС. Данни от клинични и предклинични проучвания показват, че някои алергии може да бъдат предотвратени чрез използване на синбиотици. Синбиотиците могат да повишат общите нива на антиоксидантния капацитет в майчиното мляко. Освен това синбиотиците могат да предотвратят драстичната загуба на тегло при кърмачки и да повишат наддаването на тегло на кърмачетата.

 

  • Кърмене

Естественият подбор е повлиял на съвместната еволюция на гостоприемници и микроби. Това ясно се доказва от диадите майка-бебе при бозайниците, тъй като човешката микробиота се оформя от майките и майчиното мляко. В майчиното мляко се съдържат микроби и те може да допринесат за състава на микробиотата на кърмачетата, въпреки че това е засега отворен въпрос. Човешката кърма съдържа повече от 200 пребиотични олигозахаридни изомера, които влияят върху колонизирането и узряването на чревната микробиота на бебето. Олигозахаридите обикновено преминават неразградени през стомаха на кърмачето и са основният източник на въглерод за чревните бактерии. Наистина, промените в олигозахаридния профил на кърмата влияе върху изграждането на микробиотата в детското черво.

Важно е, че преобладаването на бактерията от вида „кърмено бебе“ – B. longum subsp. infantis – вид, способен да използва основните олигозахариди в човешкото мляко – се свързва с по-доброто здравословно състояние и развитие на кърмачето. Ето защо, комбинацията от пробиотични и пребиотични компоненти на майчиното мляко осигурява на кърмачетата стабилна и еднородна чревна микробиота.

Следователно не е изненадващо, че начинът на хранене на бебето, т.е. дали то се храни с формула или с майчино мляко, се отразява върху развиващата се чревна микробиота. Наскоро разширен анализ на проекта „Човешки микробиом“ показа, че може да се открие микробен подпис, който показва дали даден индивид е бил или не е бил кърмен като бебе.

Доказателствата сочат, че бактериите, стимулирани чрез хранене с майчино мляко, могат да активират повече имунозащитни гени у човека, в сравнение с хранените с адаптирано мляко,  а обширен преглед на специализираната литература свързва кърменето с оптималното здраве на бебетата. Малките на макак резус, кърмени от майките, имат ясно изразен профил на микробитата си и много по-силен Th17-базиран имунен отговор, в сравнение с хранените с бутилка.

По-специално бебетата, хранени с майчино мляко, развиват здрави популации от Т клетки на имунната памет, както и Th17 (помощни) клетки в общата имунна памет, докато бебетата, хранени с бутилка – не. За разлика от това, хранените с адаптирано мляко бебета имат по-разнообразни чревни микробни общности, характерни с по-големи популации ClostridiumFranulicatellaCitrobacterEnterobacter и Bilophila, отколкото кърмените. Функционално, хранените с формула имат по-високи пропорции гени на резистентност към антибиотици, особено за ɣ-Proteobacteria. Това подсказва, че може да има непредполагани преди ползи от майчиното мляко, включително и намаляването на експозицията на микроби, които допринасят за устойчивостта към антибиотици. Предвид многобройните документирани здравословни предимства на кърменето, храненето на бебетата с майчино мляко, когато е възможно, представлява потенциална стратегия за противодействие на ранните микробни смущения, включително раждането с ЦС. Въпреки това, важно е да се признае, че тъй като раждането с ЦС може да попречи на ранното кърмене, това може да не е възможна опция във всички случаи.

  • Формула със специфична добавка на мастни киселини

Кърмата съдържа критични полиненаситени мастни киселини. Така че друга потенциална стратегия за намеса би могла да бъде допълването на адаптираното мляко с мастни киселини с дълги вериги като докозахексаенова и ейкозапентаенова киселина и други n-3 полиненаситени мастни киселини, които са подробно описани в проучванията за алергични заболявания, астма, болест на възпаленото черво и стрес в ранния живот. В действителност, в клиничните проучвания е доказано, че консумацията на n-3 полиненаситени мастни киселини по време на бременност и в ранната детска възраст предотвратява и/или подобрява началото и развитието на астма; обаче са необходими повече изследвания за определяне на механизма и въздействието на хранителните мастни киселини върху чревната микробиота. Възможно е хранителната добавка с n-3 полиненаситени мастни киселини с дълги вериги да упражнява непряка полза по време на бременност чрез инхибиране на възпалението на плацентата. По-конкретно, някои изследвания показват влиянието на докозахексаноева киселина и арахидонова киселина върху ЦНС на бебето с последствия за нервното развитие. Неотдавна беше доказано, че комбинация от докозахексаенова киселина и ейкозапентаенова киселина може да обърне влиянието на стреса в началото на живота върху микробиотата.

  • Насърчаване на кърменето и използването на донорско  майчино мляко и кърма с подсилващи добавки

Насърчаването на храненето с майчино мляко за минимум 6 месеца е най-добрият подход, за да се гарантира генерирането на здравословен микробиом при новороденото. Често майките на преждевременно родени деца не могат да кърмят. В тези случаи млякото от банки за кърма може да бъде алтернатива за здравето на новороденото. Трябва обаче да се търсят стратегии за увеличаване броя на донорите и количеството дарено мляко, за да се осигури майчино мляко за преждевременно родените бебета. Освен това съществуват ограничения за тази наличност, включително от гледна точка на безопасността (напр. здравното състояние на майката, качеството на млякото).

Съставът на изцеденото мляко е променлив (в предното мляко съставът на мастните киселини може да се различава от този на задното мляко), и метаболомът (метаболом е пълният набор нискомолекулярни химикали в дадена биологична проба) на млякото при преждевременно раждане се променя в рамките на 5 до 7 седмици след раждането и се доближава до млякото при раждане в рамките на термина (напр. глутаматът, каприлатът и капратите се увеличават в „зрялото“ мляко при навременно раждане в сравнение с тези в коластрата). Логистичните бариери като паричните дарения и доставка на мляко на дълги разстояния също оказват влияние върху наличието на донорско мляко. Освен това при пастьоризацията намалява качеството на донорското мляко, както и биоактивността на млечните протеини/пептиди. Всички тези аспекти показват, че трябва да бъдат насърчавани, включително и с финансова подкрепа, вътреболничните банки за майчино мляко, за да се подпомогне безопасното използване на кърмата при недоносени деца.

В ранните седмици от живота си преждевременно родените често се хранят с изцедено майчино мляко, с добавка на извлечени от краве мляко подобрители с цел увеличаване приема на калории и осигуряване на минерали, особено калций и фосфати, за по-добро здраве на костите и за предотвратяване на неонаталния рахит. Подобрители, извлечени от майчино мляко, се използват в някои неонатални центрове като алтернатива, макар и доста по-скъпа. Дали използването на човешки подобрители предлага клинично измерими предимства и/или по-благоприятен микробиотен състав в сравнение с говеждите производни, остава да се види.


Перспективи за бъдещето


Преди тридесет години, когато експерти от Световната здравна организация (СЗО) се срещнаха в Бразилия, за да разгледат различните проблеми, свързани с раждането, те се съгласиха, че „няма причина делът на ражданията с ЦС да надхвърля 10-15% в който и да е регион на света“. Оттогава този процент се превърна едва ли не в универсална догма, валидна за всяка болница, навсякъде по света. Въпреки това, докато процентите на ражданията с ЦС продължават да се увеличават, данните, събрани през последните три десетилетия, показват, че този стандарт не е добре съобразен със сложната и променяща се среда на труд. Самата СЗО преработи своето изявление през април 2015 г., като добави, че „процентите над 10% не са свързани с намаляване на майчината и неонатална смъртност.“ Добавена е и следната фраза в документа от 1985 г.: „Трябва да се положат всички усилия, за да се приложи ЦС за всички жени, които се нуждаят от него, вместо да се опитваме да постигнем предварително определен дял.“

Подобно на всяка оперативна намеса, ЦС не е без риск. Операцията увеличава риска от кървене (и последваща анемия), руптура на матката и проблеми с плацентата, които могат да проникнат в стената на матката или да усложнят бъдещите бременности. Затова трайните рискове на раждането с ЦС за здравето на майката и на новороденото, както и за микробиома трябва да продължат да бъдат изследвани. 
 

Подобряване на здравето на бебетата и майките


Трябва също така да се отбележи, че трансферът на микроби от майката може не винаги да е от полза. В действителност проучванията при животни и хора показват, че стресът на майката променя както вагиналната, така и потомствената микробиота. По същия начин, теглото на майката преди зачеването корелира с теглото на бебето при раждане и затлъстяването на майката се свързва с прекомерно нарастване на плода, вродени дефекти, дефекти на невралната тръба, мъртво раждане, детска заболеваемост, респираторни проблеми като астма и неонатална смъртност. Средата на майката в периода на зачеването може да създаде дълготрайни и/или постоянни промени във физиологията на плода, което може да увеличи риска от затлъстяване, диабет и сърдечно-съдови заболявания в зряла възраст. Следователно ЦС с нормативни микробни интервенции е обещаваща стратегия, която изисква допълнително изследване. И накрая, стратегиите за насърчаване на здравето, за да се намали делът на ражданията с ЦС, както и обучението за потенциалните рискове, са важни за бъдещето, особено в юрисдикциите, където има много високи нива на раждания с ЦС.
 

Заключение


Докато изследванията за ролята на чревната микробиота върху развитието и здравето на бебето продължават, е необходимо по-добро разбиране на съответните общности от бактерии в червата на здравите и на компрометираните бебета. Относителният принос на биологичното разнообразие, начинът на раждане, въвеждането на пре-или пробиотици в храненето на бебетата, начинът на хранене и хранителните добавки определят разнообразието, изобилието и съотношението на чревната микробиота. Тази бактериална общност след това се превръща в основното ядро на микробиотата за цял живот. Поради това е от решаващо значение да се разкрият/дешифрират връзките между състава на чревната микробиота и нервните разстройства и да се разшири тази важна област на изследване.

Съществува ентусиазъм по темата „подходите за засяване“, за да се обърне ефектът от раждането с ЦС върху микробиома в ранния живот на бебето, но има еднаква степен на безпокойство както за разширяване на прилагането му, така и за безопасността на този подход. Така, целенасочените интервенции в храненето или околната среда и присбособяването на акушерските и неонаталните медицински практики може да бъдат най-добрите стратегии за компенсиране на микробиотичните смущения от първите дни на живота в бъдеще (Таблица 2). Освен това е необходимо да се извършат по-задълбочени изследвания на ролята на микробиотата за невропсихиатрични разстройства като аутизъм, шизофрения и депресия, свързани с начина на раждане и възможните последствия от това в по-късно в живота.

Бъдещите изследвания биха могли да се съсредоточат и върху ролята на микробиотата при медиацията на фундаменталните мозъчни процеси, вариращи от миелацията на префронталния кортекс до амигдалната функция и хипокампалната неврогенеза. Освен това потенциалът на психобиотиците като новост в хранителните стратегии за мозъчни нарушения изисква допълнително внимание. Накрая, интервенциите и потенциалните стратегии, описани подробно в този преглед, са съсредоточени върху влиянието на микробиотата върху мозъка, но много от тези интервенции въздействат върху всички системи на тялото и следователно не трябва да се разглеждат изолирано в бъдещите анализи.

Превод: Чайка Христова


1. Intervention strategies for cesarean section–induced alterations in the microbiota-gut-brain axis, (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5410982/), публикуван от NCBI (National Center for Biotechnology Information) онлайн на 1 април 2017 г. Moya-Pérez, A., Luczynski, P., Renes, I. B., Wang, S., Borre, Y., Anthony Ryan, C., … Cryan, J. F. (2017). Intervention strategies for cesarean section–induced alterations in the microbiota-gut-brain axis. Nutrition Reviews, 75(4), 225–240. http://doi.org/10.1093/nutrit/nuw069

2. Човешкият микробиом е колекция от всички гени, съдържащи се в микробиотата на човека. Микробиота е общото наименование на чревната микрофлора.

3. Перинаталният период започва от 28 седмица на бременността до 7 дни след раждането. 

Още по темата


Пишете ни във facebook или по e-mail. Ще потърсим различни мнения сред специалисти и родители и ще публикуваме събраните гледни точки в нашия сайт, запазвайки вашата анонимност. С ваше съгласие, ще публикуваме вашите въпроси  ►►►

Искате да получавате възрастов бюлетин?

Искате да получавате възрастов бюлетин?

Създайте профил с възрастта на вашето дете. Това е първата стъпка, за да получавате текстовете, които подготвяме за вас, точно когато са ви нужни.  

Създаване на профил

Харесай ни във Facebook